把癌細(xì)胞變成脂肪細(xì)胞，這種事情真的可能發(fā)生嗎?

而就在本周，《Cancer Cell》就發(fā)表了一篇令人「震驚」的文章--來(lái)自瑞士巴塞爾大學(xué) Gerhard Christofori 教授所率領(lǐng)的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，合用一種抗癌藥和一種糖尿病藥物，竟真的能把乳腺癌細(xì)胞變成脂肪細(xì)胞!

首先讓我們來(lái)了解兩個(gè)概念:

上皮細(xì)胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化 (EMT) 及其逆轉(zhuǎn)間質(zhì)表型上皮樣轉(zhuǎn)化(MET)

上皮細(xì)胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)，是指上皮細(xì)胞通過(guò)特定程序轉(zhuǎn)化為具有間質(zhì)表型細(xì)胞的生物學(xué)過(guò)程，其主要的特征有細(xì)胞黏附分子表達(dá)的減少、細(xì)胞角蛋白細(xì)胞骨架轉(zhuǎn)化為波形蛋白(Vimentin)為主的細(xì)胞骨架及形態(tài)上具有間充質(zhì)細(xì)胞的特征等。

通過(guò) EMT，上皮細(xì)胞失去了細(xì)胞極性，失去與基底膜的連接等上皮表型，獲得了較高的遷移與侵襲、抗凋亡和降解細(xì)胞外基質(zhì)的能力等間質(zhì)表型。

EMT 是上皮細(xì)胞來(lái)源的惡性腫瘤細(xì)胞獲得遷移和侵襲能力的重要生物學(xué)過(guò)程。當(dāng)腫瘤細(xì)胞發(fā)生 EMT 后，細(xì)胞間粘附降低，運(yùn)動(dòng)和侵襲能力增強(qiáng)，利于腫瘤細(xì)胞脫離原發(fā)病灶，進(jìn)入周圍血管或淋巴管系統(tǒng)，成為腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的前提。

而 EMT 的逆過(guò)程叫做 MET，是在微環(huán)境改變的情況下下，已經(jīng)發(fā)生 EMT 轉(zhuǎn)變的腫瘤細(xì)胞逆轉(zhuǎn)恢復(fù)上皮表型，即重獲粘附能力，利于腫瘤細(xì)胞的「歸巢」和增殖，形成轉(zhuǎn)移灶。

簡(jiǎn)言之，在 EMT 階段，癌細(xì)胞具有一種類似于「干細(xì)胞」的性質(zhì)，有潛力轉(zhuǎn)變成多種細(xì)胞類型。利用 EMT，這些癌細(xì)胞會(huì)從初始的腫瘤中脫離，向遠(yuǎn)處發(fā)生轉(zhuǎn)移，也正是癌細(xì)胞的這種「善變」，使得腫瘤的攻克一直都困難重重。

EMT 和 MET 示意圖

不過(guò)換一種思路，如果能通過(guò)藥物調(diào)控這些信號(hào)通路，讓他們變成無(wú)害的細(xì)(zhui)胞(rou)，豈不是就能抑制癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移了嗎?

于是研究者們把目光投到了脂肪細(xì)胞上:

脂肪細(xì)胞不會(huì)分裂，比較安全;

我們對(duì)于脂肪形成的通路有著較好的理解，也有一些現(xiàn)成的方法可以促進(jìn)脂肪細(xì)胞的轉(zhuǎn)化。

隨后，研究者們就開(kāi)始進(jìn)行體外實(shí)驗(yàn)--從小鼠模型中分離出的乳腺癌細(xì)胞，予以不同的藥物進(jìn)行嘗試。最終發(fā)現(xiàn)，糖尿病藥物羅格列酮和骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2(BMP2)共同作用下，癌細(xì)胞能高效的轉(zhuǎn)化生成脂肪細(xì)胞!

通過(guò) RNA 測(cè)序后發(fā)現(xiàn)，TGF-β 信號(hào)通路在癌細(xì)胞和脂肪細(xì)胞之間的轉(zhuǎn)換有著關(guān)鍵的調(diào)節(jié)作用，于是順藤摸瓜，找到了 MEK 這個(gè)關(guān)鍵蛋白:正常情況下，TGF-β 信號(hào)通路會(huì)抑制脂肪細(xì)胞的轉(zhuǎn)化。但若是能抑制 MEK 的功能，就可以反過(guò)來(lái)促進(jìn)形成脂肪細(xì)胞。

值得慶幸的是，2013 年美國(guó) FDA 就已經(jīng)批準(zhǔn)了一款叫做 Trametinib 的 MEK 抑制劑上市。我們能否通過(guò)它來(lái)促使癌細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞之間的轉(zhuǎn)換呢?

關(guān)鍵的實(shí)驗(yàn)出現(xiàn)了!先在小鼠體內(nèi)引入了表達(dá)綠色熒光蛋白的人類乳腺癌細(xì)胞(先前的研究表明，這些癌細(xì)胞很容易會(huì)轉(zhuǎn)移到肺部)，隨后將這些小鼠分為四組:

1. 安慰劑組

2. 羅格列酮組  

3. Trametinib 組

4. 羅格列酮+trametinib 組

以此來(lái)評(píng)估四種不同治療方案對(duì)于腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的抑制效果。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，接受 trametinib 單獨(dú)療法或組合療法治療的小鼠，腫瘤體積都出現(xiàn)了明顯縮小。

雖說(shuō) trametinib 本身就是個(gè)抗癌藥，但接受了組合療法的小鼠，腫瘤的侵襲性相比單獨(dú)用藥依舊出現(xiàn)了顯著降低!病理切片結(jié)果也表明，相比對(duì)照組，組合療法幾乎「完全杜絕了轉(zhuǎn)移的發(fā)生」!

染色結(jié)果證實(shí)，一些癌細(xì)胞成功被轉(zhuǎn)化成了脂肪細(xì)胞

人源腫瘤小鼠移植模型的實(shí)驗(yàn)長(zhǎng)期觀察結(jié)果依舊令人滿意，利用真實(shí)患者腫瘤生成的嫁接模型，這一療法的長(zhǎng)期效果也得到了驗(yàn)證。在組合療法的作用下，癌細(xì)胞既沒(méi)有入侵周圍的組織，也幾乎不向遠(yuǎn)處發(fā)生轉(zhuǎn)移。

本研究的通訊作者 Gerhard Christofori 教授說(shuō)道:「這些處于 EMT 階段的乳腺癌細(xì)胞不僅能分化成脂肪細(xì)胞，還徹底停止了增殖，從長(zhǎng)期組織培養(yǎng)結(jié)果來(lái)看，那些由癌細(xì)胞轉(zhuǎn)化而來(lái)的脂肪細(xì)胞不會(huì)再變回癌細(xì)胞?！?/p>

除此之外，這種治療方法還有望破壞腫瘤細(xì)胞對(duì)常規(guī)化療的耐藥性。接下來(lái)的，研究團(tuán)隊(duì)希望能將這一組合療法與化療聯(lián)用，進(jìn)一步觀察效果。

雖然脂肪細(xì)胞可以說(shuō)是愛(ài)美人士的天敵，不過(guò)在癌癥面前，胖就胖吧!畢竟，活著才是最重要的啊!