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“癌癥之王”胰腺癌本身就令人不寒而栗，而90%胰腺導管癌中存在KRAS突變。所以，找到關(guān)閉KRAS信號通路的方法，也就找到了攻克胰腺癌的方法。但遺憾的是，多年來這個謎團一直困擾著研究人員。 目前還沒有直接針對KRAS突變的靶向藥物。有些藥物通過阻斷與其相互作用的蛋白質(zhì)間接靶向KRAS，但在臨床研究顯示對胰腺癌無效。 近日，三項獨立研究提出了一種間接阻止這種突變基因的方法！他們發(fā)現(xiàn)兩種藥物的組合 - 一種間接靶向KRAS，另一種阻斷自噬萎縮的藥物可以使小鼠胰腺腫瘤消退。這項重磅的研究發(fā)表在國際頂級期刊《Nature medicine》以及美國國家科學院院刊上。 盡管幾十年前研究人員就已經(jīng)將KRAS確定為癌癥的重要治療靶點，但長期以來人們一直認為它是一種“不可摧毀的”蛋白質(zhì)。這是因為這種蛋白質(zhì)缺乏明顯的靶點可以讓小分子藥物可以結(jié)合并損害其功能。 KRAS突變會產(chǎn)生連續(xù)生長信號，在信號傳導途徑的鏈反應(yīng)中從一種蛋白質(zhì)傳遞到下一種蛋白質(zhì)。 超過六種信號通路來自KRAS，如果一個受損，其他的可以修復(fù)或規(guī)避它。 這可能是為什么阻斷一種KRAS信號通路的藥物可以減緩癌細胞的生長，但通常不能殺死它們。 最近，研究人員發(fā)現(xiàn)了另一種方法，就是靶向與KRAS相互作用的蛋白質(zhì)。 通過采用一種組合方法，同時檢測KRAS信號通路和其他連接通路中的多個弱點，一起發(fā)動攻擊。 研究人員測試了近400種不同蛋白質(zhì)組合在正常人類細胞和人類KRAS突變胰腺癌和結(jié)腸直腸癌細胞中的作用。最終發(fā)現(xiàn)了在不損害健康細胞的情況下殺死癌細胞的最佳組合：靶向自噬蛋白（細胞自噬過程釋放氨基酸供癌細胞吸收和使用）和RAS信號通路中的兩種蛋白，稱為MAPK通路。 研究人員驚訝地發(fā)現(xiàn)，一種稱為羥氯喹的自噬抑制劑和一種阻斷MAPK途徑中蛋白質(zhì)的藥物trametinib（曲美替尼 Mekinist）一起治療可以減緩在移植了KRAS- 突變的人胰腺腫瘤的小鼠中腫瘤生長并延長存活時間。， 用曲美替尼和羥氯喹治療移植了胰腺腫瘤的小鼠，結(jié)果顯示腫瘤一致消退。這種聯(lián)合療法的效果在一位晚期胰腺癌患者身上同樣得到了證實，這位患者在手術(shù)后，接受了幾次化療，但不幸的是癌癥復(fù)發(fā)并轉(zhuǎn)移了，目前已經(jīng)沒有很好的治療方案，Hydroxychloroquine（羥氯喹）和trametinib（曲美替尼）分別被美國食品和藥物管理局批準用于治療瘧疾和黑色素瘤。 這名患者接受了 trametinib和hydroxychloroquine治療，令患者和醫(yī)生震驚的是，奇跡出現(xiàn)了，2個月內(nèi)，患者的胰腺癌標志物CA 19-9的血液水平下降了95％。4個月后，他體內(nèi)的癌癥數(shù)量減少了50％。 對于胰腺癌來說，這是一個非常了不起的反應(yīng)！ 用曲美替尼加羥氯喹（T / HCQ）治療胰腺癌患者導致腫瘤標志物癌抗原19-9（CA19-9）和總體腫瘤負荷減少。 如果用一種藥物打擊胰腺癌細胞，它很快就會適應(yīng)并發(fā)生耐藥。為了減少癌細胞逃脫的可能性，一次用兩種藥物打它們可能是未來胰腺癌治療的重要方向。如果能添加一種耐受性良好的廉價藥物，并讓這些患者的一部分得到長期反應(yīng)，這將是一項重大成就。 由于KRAS基因在近30％的癌癥中發(fā)生突變，包括結(jié)腸直腸癌和肺癌，這種方法可能適用于很多人。 |
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