中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué) 北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌　寧志偉 孟迅吾

摘要：自身免疫性多內(nèi)分泌腺病綜合征（APS）是指由自身免疫引起的多內(nèi)分泌腺功能受損為主要表現(xiàn)的系列綜合征，APS I型指艾迪生病、甲狀旁腺功能減退和慢性粘膜皮膚念珠菌病，三者中至少存在兩個(gè)。本病罕見，目前認(rèn)為是唯一與HLA無(wú)關(guān)的自身免疫性疾病，以常染色體隱性方式遺傳，由位于21q22.3的AIRE基因突變引起,本文從流行病學(xué)、分子遺傳學(xué)、臨床特征及預(yù)后幾方面對(duì)APS I進(jìn)行了總結(jié)和論述。

關(guān)鍵詞：自身免疫  多內(nèi)分泌腺病 艾迪生病 甲狀旁腺功能減退  念珠菌病 

自身免疫性多內(nèi)分泌腺病綜合征（autoimmune polyendocrinopathy syndrome APS）亦稱多腺體自身免疫綜合征（PGA），指以自身免疫引起的多個(gè)內(nèi)分泌腺功能受損為主要表現(xiàn)的系列綜合征，分為3型：APS I指艾迪生病、甲狀旁腺功能減退和慢性粘膜皮膚念珠菌病，三者中至少存在兩個(gè)，還可伴有其它相關(guān)的免疫疾?。籄PS II型指愛迪生病伴有自身免疫性甲狀腺病和/或胰島素依賴性糖尿病,又稱為Schmidt綜合征，但不伴甲旁減或念珠菌?。籄PS III指自身免疫性甲狀腺病伴有一個(gè)或多個(gè)自身免疫性疾病，但不伴愛迪生病。 APS I亦稱為自身免疫性多內(nèi)分泌腺?。钪榫。馀邔訝I(yíng)養(yǎng)障礙（APECED） 或Whitaker綜合征，為常染色體隱性遺傳性疾病，是目前認(rèn)為唯一與HLA無(wú)關(guān)的自身免疫性疾病，對(duì)APS-1的研究有助于加深對(duì)自身免疫性疾病的認(rèn)識(shí)。 

1.流行病學(xué)

APS 1罕見，迄今報(bào)告病例在200例以上，其中包括芬蘭的54個(gè)家庭的68例，來(lái)自美國(guó)的71例和意大利的41例，來(lái)自伊朗猶太家庭的23例，薩丁尼亞22例。其它報(bào)道均為個(gè)別報(bào)道，總計(jì)不過(guò)100例，波斯猶太人群中念珠菌病罕見，且無(wú)角膜病變，表明該病存在明顯種族差異。 

2.分子遺傳學(xué)

Nagamine 和芬蘭德國(guó)APECED協(xié)作組分別獨(dú)立找到APECED的致病基因，稱為AIRE（autoimmune regulator）,意為自身免疫調(diào)節(jié)基因，位于21q22.3,該基因有14個(gè)外顯子，跨越基因組DNA的11.9kb，可能是一個(gè)轉(zhuǎn)錄因子,編碼545氨基酸，分子量為57,723道爾頓，多數(shù)重組58-kD APECED蛋白以點(diǎn)狀出現(xiàn)于細(xì)胞核，這些結(jié)構(gòu)與PML核小體不重疊。AIRE蛋白存在于多個(gè)人體組織，包括胸腺細(xì)胞亞群、脾臟和淋巴結(jié)和部分血液?jiǎn)魏思?xì)胞。

 Nagamine在瑞士和芬蘭APECED患者中發(fā)現(xiàn)2個(gè)突變，分別為arg257→ter和lys83→ glu. 前一突變?cè)?2例芬蘭APECED患者有10人存在，芬蘭德國(guó)APECED協(xié)作組發(fā)現(xiàn)5個(gè)AIRE突變，4種為芬蘭不常見變異。以后又陸續(xù)發(fā)現(xiàn)10余種突變。

3.臨床特征

男女發(fā)病機(jī)率相等，兒童或青少年起病，一般最早于幼年發(fā)病，在20歲前陸續(xù)出現(xiàn)三個(gè)主要表現(xiàn)，而其它伴隨疾病可于50歲才出現(xiàn)，多數(shù)最早出現(xiàn)念珠菌病，通常于5歲前發(fā)病，繼之出現(xiàn)甲狀旁腺功能減退，平均年齡10歲左右，然后發(fā)生腎上腺皮質(zhì)功能減退，通常于15歲之前發(fā)病，但是僅有1/3-1/2患者出現(xiàn)所有三種表現(xiàn)，并且第一種表現(xiàn)出現(xiàn)越早，越容易出現(xiàn)多種表現(xiàn)，反之其表現(xiàn)相對(duì)單純。

3.1慢性粘膜皮膚念珠菌?。–MC） 

在APS I的三個(gè)表現(xiàn)中最常見，最早可出現(xiàn)于出生后1月，也可晚至21歲，多數(shù)出現(xiàn)于幼兒早期。CMC見于73–100%的患者，常累及指甲、真皮、口腔、陰道和食道粘膜，多數(shù)感染面積限于體表5% 以內(nèi)，極少數(shù)病例可以引起嚴(yán)重并發(fā)癥，如食道狹窄。CMC時(shí)免疫選擇性T細(xì)胞缺乏，對(duì)念珠菌抗原的在體和離體無(wú)反應(yīng)，但是患者對(duì)念珠菌抗原的B細(xì)胞抗體反應(yīng)正常，從而預(yù)防發(fā)生全身念珠菌病，因此，APS I屬于獲得性免疫功能缺陷。由于CM是APS I的最早表現(xiàn)，可以看成其超早期標(biāo)志，因此對(duì)CMC患者，尤其是兒童，均應(yīng)該仔細(xì)評(píng)估，以識(shí)別可能發(fā)生的內(nèi)分泌腺功能減退?！?〕 

3.2甲狀旁腺功能減退 

常出現(xiàn)于CMC之后，愛迪生病出現(xiàn)之前，發(fā)病年齡在3月到44歲之間，在新生兒期需要區(qū)別自身免疫性甲狀旁腺功能減退與George綜合征區(qū)別，后者表現(xiàn)為甲狀旁腺先天性缺乏、發(fā)生或發(fā)育不良，伴有各種程度的胸腺發(fā)育不全。73–90%的APS I患者出現(xiàn)慢性甲狀旁腺功能減退，過(guò)去很多患者死于該病，尸檢證明甲狀旁腺組織萎縮或找不到。有研究表明33%的散發(fā)性成年發(fā)病的甲狀旁腺功能減退患者血清內(nèi)存在與甲狀旁腺細(xì)胞表面結(jié)合的抗體，該抗體可抑制底物刺激引起的PTH的分泌 ，提示甲狀旁腺自身免疫在散發(fā)性甲狀旁腺功能減退中起到重要作用，最近通過(guò)免疫印跡分析發(fā)現(xiàn)，56%獲得性甲狀旁腺功能減退患者體內(nèi)存在針對(duì)鈣敏感受體胞外位點(diǎn)的自身抗體，其中多數(shù)抗體陽(yáng)性患者患有APS I 。

3.3自身免疫性愛迪生病 (AAD)

常常是APS1的第三種疾病，AAD見于 60–100% 的APS 1患者，6月－41歲之間起病，13歲是發(fā)病高峰年齡。尸檢提示腎上腺組織萎縮，腎上腺皮質(zhì)的正常結(jié)構(gòu)完全或嚴(yán)重毀損，剩余皮質(zhì)細(xì)胞少量散布于結(jié)締組織之間，突出特征是明顯單核細(xì)胞、小淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞和巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，一些病例腎上腺髓質(zhì)也萎縮。應(yīng)用間接免疫熒光技術(shù)檢測(cè) APS1 AAD患者的腎上腺皮質(zhì)自身抗體（ACA）, 發(fā)病初期陽(yáng)性率可達(dá)100%，8年后為78%，此外ACA陽(yáng)性者類固醇產(chǎn)生細(xì)胞自身抗體（StCA） 陽(yáng)性率為55–100% ， StCA一直與ACA相關(guān)，一般認(rèn)為是高促性腺激素性性腺功能低下的血清學(xué)標(biāo)志。21-OH是APS 2和特發(fā)性AAD的主要自身抗原。ACA可以在AAD臨床癥狀出現(xiàn)之前檢測(cè)到，因此對(duì)于念珠菌病和甲狀旁腺功能減退患者應(yīng)該檢查ACA，如果陽(yáng)性，發(fā)展成為臨床AAD的危險(xiǎn)很大，應(yīng)該仔細(xì)隨診。

3.4其它自身免疫性內(nèi)分泌腺病

3.4.1  17–50%的APS I患者存在高促性腺激素性性腺功能低下，僅在女性患者發(fā)生，可發(fā)生于40歲之前（繼發(fā)性閉經(jīng)），甚至青春發(fā)育期（原發(fā)性閉經(jīng)）。所有受累者都有 StCA陽(yáng)性，甚至在性腺功能正常APS 1患者體內(nèi)檢測(cè)到，因此認(rèn)為與淋巴細(xì)胞性卵巢炎和StCA有關(guān)。 

3.4.2  APS 1中1.2–12%患者發(fā)生1型糖尿病，多數(shù)患者存在胰島細(xì)胞抗體(ICA)和/或谷氨酸脫羧酶抗體(GAD-Abs)，由于APS1患者GAD－Ab和ICA陽(yáng)性率很高，但是糖尿病的發(fā)生率并不高，推測(cè)患者體內(nèi)存在抗體為針對(duì)GAD65的不同抗原決定簇，說(shuō)明這些抗體是胰腺自身免疫過(guò)程的標(biāo)志，但不一定必然發(fā)展成為臨床糖尿病。 

3.4.3  2–13%患者存在自身免疫性甲狀腺毀損性疾病，表現(xiàn)為原發(fā)性甲減或橋本甲狀腺炎，發(fā)病年齡一般在5-20歲，無(wú)性別差異。自身免疫性垂體病稱為淋巴細(xì)胞性垂體炎，能夠引起一種或多種激素缺乏，但是垂體性自身抗體罕見，淋巴細(xì)胞性垂體炎可合并其它自身免疫性疾病，主要是甲狀腺炎。

3.5自身免疫和免疫介導(dǎo)的胃腸道疾病

3.5.1  APS I患者存在惡性貧血占11–13% ，多數(shù)壁細(xì)胞抗體(PCA) 和內(nèi)因子抗體 (IFA)陽(yáng)性，對(duì)于IFA陽(yáng)性而無(wú)惡性貧血的1型糖尿病患者，維生素B12吸收試驗(yàn)提示38–66%存在潛在性惡性貧血。慢性萎縮性胃炎見于13–15%患者，多數(shù)PCA陽(yáng)性，且PCA可見于臨床癥狀出現(xiàn)之前，此時(shí)胃鏡多提示有慢性萎縮性胃炎A型伴或不伴小細(xì)胞性貧血。

3.5.2  吸收障礙和/或脂肪瀉見于18–22%的APS I患者，原因包括乳糜瀉、囊性纖維化、胰腺功能不全、腸道感染（寄生蟲或念珠菌）、腸道淋巴管水腫，一些乳糜瀉患者網(wǎng)硬蛋白自身抗體陽(yáng)性。 

3.5.3  慢性活動(dòng)性肝炎見于8–26%的APS1患者，臨床癥狀出現(xiàn)于5-21歲，臨床表現(xiàn)從無(wú)癥狀到暴發(fā)性肝病，如不早期處理可致命，許多患者存在自身免疫性肝病的血清學(xué)標(biāo)志，如肝腎微粒體抗體(LKM-Abs)或平滑肌或線粒體自身抗體，但是無(wú)病毒性肝炎的血清學(xué)標(biāo)志 ，有報(bào)道患者血清識(shí)別肝細(xì)胞色素P450IA2 。組織學(xué)改變與嚴(yán)重慢性活動(dòng)性肝炎一致 ，這種自身免疫性肝炎應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的免疫抑制治療有效。 

3.6皮膚自身免疫疾病

3.6.1  白癜風(fēng)在一般人群中患病率約為1％，APS 1患者出現(xiàn)白癜風(fēng)占8–13%，可出現(xiàn)于出生后1月到15歲，APS 1時(shí)白癜風(fēng)與補(bǔ)體固定的黑素細(xì)胞自身抗體有關(guān)，但該抗體在特發(fā)性白癜風(fēng)和其它自身免疫性內(nèi)分泌病卻未能檢測(cè)到。Hedstrand等應(yīng)用APS I患者血清進(jìn)行人頭皮cDNA文庫(kù)免疫篩查，發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄因子SOX9和 SOX10為APS I的自身抗原，在91例APS 1血清中SOX9反應(yīng)陽(yáng)性14例(15%)， SOX10陽(yáng)性反應(yīng)20 (22%)例，在19例存在白癜風(fēng)的APS I患者中有12 (63%)例SOX10陽(yáng)性，提示SOX10作為自身抗原在白癜風(fēng)的發(fā)病中起到重要作用。

3.6.2  脫發(fā)見于29–32%的APS1患者，發(fā)病年齡在3–30歲之間，包括頭皮、睫毛、眉毛、腋毛和陰毛。外胚層營(yíng)養(yǎng)障礙包括指甲和牙釉質(zhì)，其中的牙釉質(zhì)形成缺陷，過(guò)去認(rèn)為是低血鈣所致，目前認(rèn)為可能為獨(dú)立的自身免疫性損傷，因糾正低鈣血癥后仍然出現(xiàn)，且在手術(shù)導(dǎo)致的甲狀旁腺功能減退無(wú)此表現(xiàn)。牙釉質(zhì)營(yíng)養(yǎng)障礙見于77–82% 的APS I患者，但無(wú)有出牙延遲、吸收或牙根發(fā)育不全。

3.7免疫缺陷 

還可出現(xiàn)選擇性IgA缺乏伴有丙球蛋白升高、全身性皮膚無(wú)變應(yīng)性，提示存在細(xì)胞和體液免疫缺陷。還可出現(xiàn)脾缺如，可為先天性(Ivemark‘s綜合征)或后天性，獲得性脾缺如可能由于進(jìn)展性自身免疫介導(dǎo)的損害或血管侵襲，當(dāng)外周血涂片提示Howell-Jolly小體、血小板增多癥 、異形紅細(xì)胞、靶細(xì)胞和棘紅細(xì)胞時(shí)提示該病。 

3.8其它表現(xiàn)

角膜結(jié)膜炎出現(xiàn)于8–41%的APS I患者，膽石病的發(fā)病年齡較普通人群早，推測(cè)可能繼發(fā)于吸收障礙，從而引起膽汁酸循環(huán)障礙，導(dǎo)致膽囊內(nèi)膽汁酸濃度下降，引起膽固醇性結(jié)石沉積。 此外，還有基底節(jié)鈣化、鼓膜鈣化、皮膚血管炎、口腔鱗狀細(xì)胞癌、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、硬腦膜鈣化、干燥綜合征、溶血性貧血、胃竇部腎上腺瘤、皮膚血管炎伴有微量冷球蛋白血癥表現(xiàn)的個(gè)例報(bào)道。

4.預(yù)后

早期報(bào)道的APS I型預(yù)后差，多數(shù)死于30歲之前，以后存活率增加，芬蘭的68例研究中，9例已經(jīng)死亡：死于腎上腺危象、糖尿病酮癥酸中毒、口腔粘膜癌、甲狀旁腺功能減退相關(guān)猝死、敗血癥、交通事故各一例，2例暴發(fā)肝衰竭，還有1例原因不明。Betterle的報(bào)道中有4例已經(jīng)死亡，分別死于暴發(fā)性肝衰竭（11歲）、溶血性貧血應(yīng)用免疫抑制劑后全身性念珠菌感染（11歲）、腎功能衰竭（16歲）、口腔粘膜癌（36歲）。  

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