給藥時(shí)間與患者的生物鐘同步可以產(chǎn)生意想不到的益處。合理安排治療時(shí)間，可讓藥物發(fā)揮最大作用，且毒副作用降至最低。

成功案例

九年前，戈丹參加了一次藥物臨床試驗(yàn)，至今仍記憶猶新。當(dāng)她按下藍(lán)色按鈕時(shí)，能拿到化療藥物；綠燈亮?xí)r，表明藥物正在靜脈滴注到自己身體里。讓她印象深刻的是：每次治療都在同一精準(zhǔn)時(shí)間——晚上10點(diǎn)。

戈丹患有結(jié)腸癌，第一輪治療宣告失敗后，她的時(shí)間已經(jīng)不多了，最近一次檢查顯示肝臟有27個(gè)轉(zhuǎn)移灶！

一位法國(guó)心理學(xué)家了解到戈丹的情況后，建議她參加在維勒瑞夫一家醫(yī)院開展的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，該試驗(yàn)的目的是測(cè)試某個(gè)特定時(shí)間為患者給藥是否更有效或毒副作用更小。

理想情況下，這兩個(gè)預(yù)期目標(biāo)可能會(huì)同時(shí)實(shí)現(xiàn)。戈丹抱著孤注一擲心態(tài)參加了這項(xiàng)臨床試驗(yàn)。

時(shí)至今日，43歲的戈丹已完全康復(fù)了。為戈丹治療的列維醫(yī)生認(rèn)為：這簡(jiǎn)直是個(gè)奇跡！它也喚起了人們對(duì)時(shí)間療法（Chronotherapy）的興趣。

合理安排治療時(shí)間，讓藥物發(fā)揮最大作用，且毒副作用降至最低

關(guān)于人體生物鐘在治療各種疾病中影響藥物的機(jī)制，科學(xué)家已經(jīng)進(jìn)行了40多年的探索和研究。

結(jié)果表明，如今多數(shù)暢銷藥，比如治療消化不良的藥和治療勃起功能障礙的藥，在一天中特定時(shí)間服用效果可能會(huì)完全不同。

通常講，醫(yī)生給藥時(shí)僅關(guān)注給藥劑量，但后來(lái)發(fā)現(xiàn)，給藥時(shí)間有時(shí)候比劑量更重要！

探索中的時(shí)間療法

時(shí)間療法，也稱時(shí)間醫(yī)學(xué)。由于各種原因依然處于臨床藥物應(yīng)用的邊緣領(lǐng)域。直到十年前，科學(xué)家們?nèi)詿o(wú)法解釋有關(guān)晝夜節(jié)律效應(yīng)的作用機(jī)制。

列維醫(yī)生早期幾項(xiàng)臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)結(jié)果并不一致，定時(shí)治療對(duì)患者有明顯好處，但在后來(lái)一項(xiàng)更大規(guī)模試驗(yàn)中，卻顯示更復(fù)雜的結(jié)果，多數(shù)病人沒(méi)有那么幸運(yùn)，像戈丹那樣有奇效。

著名的梅奧醫(yī)學(xué)中心腫瘤學(xué)家格羅伊博士認(rèn)為：時(shí)間療法面臨雙重挑戰(zhàn)：可靠的數(shù)據(jù)和可行性。對(duì)癌癥治療來(lái)講，這種策略或許不切實(shí)際。

化療的床位就像電影院座位一樣，總在下午4點(diǎn)鐘被搶光，有太多病人在那個(gè)時(shí)候開始化療。

列維醫(yī)生等人仍持樂(lè)觀態(tài)度。路德維希癌癥研究所主任Chi Van Dang注意到：隨著晝夜節(jié)律科學(xué)的迅速發(fā)展，一些相關(guān)研究正在推進(jìn)。

這些研究有助于闡明臨床試驗(yàn)中的不一致性，增加時(shí)間療法對(duì)患者治療的可行性。去年9月，在美國(guó)國(guó)家癌癥中心( NCI )舉辦的時(shí)間療法研討會(huì)上，Dang發(fā)表了主題演講并呼吁開展關(guān)于癌癥治療的晝夜節(jié)律研究。

現(xiàn)在已有證據(jù)表明時(shí)間療法對(duì)治療有益，研究人員需要思考如何應(yīng)用好，并面對(duì)各種挑戰(zhàn)。

時(shí)間觀察者

在NCI研討會(huì)后，諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予了三位科學(xué)家，他們解釋了控制晝夜節(jié)律的細(xì)胞機(jī)制。下丘腦中央計(jì)時(shí)器幾乎在身體每個(gè)組織和器官都具有協(xié)調(diào)時(shí)鐘網(wǎng)絡(luò)，開啟和關(guān)閉一系列基因，包括一些編碼藥物分子靶標(biāo)和分解藥物的酶。時(shí)間療法轉(zhuǎn)瞬間成為各大媒體報(bào)道的熱點(diǎn)。

在癌癥臨床研究中一些所謂“時(shí)鐘基因”尤其重要。它們控制著細(xì)胞周期、細(xì)胞增殖、細(xì)胞死亡和DNA損傷修復(fù)——所有這些過(guò)程都可能在癌癥發(fā)展中失控。

癌癥細(xì)胞存活也依賴于生物鐘節(jié)律，研究人員試圖探究它們的晝夜節(jié)律。華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院神經(jīng)腫瘤學(xué)家魯賓博士和他的團(tuán)隊(duì)對(duì)一種常見且致命的腦瘤--膠質(zhì)母細(xì)胞瘤進(jìn)行了時(shí)間療法的臨床試驗(yàn)。目的就是驗(yàn)證腫瘤隨時(shí)間變化的規(guī)律。

他的團(tuán)隊(duì)從病人腫瘤中提取細(xì)胞，每當(dāng)核心時(shí)鐘基因開啟時(shí)，就會(huì)表達(dá)螢光素酶。然后他們可以通過(guò)觀察熒光素酶的表達(dá)狀況來(lái)判斷時(shí)鐘基因是否開啟。

魯賓的研究小組開始在細(xì)胞周期不同時(shí)間給藥，治療腫瘤細(xì)胞。發(fā)現(xiàn)其對(duì)口服藥物替莫唑胺最敏感，接近核心時(shí)鐘基因bmal 1每天表達(dá)的峰值。

魯賓推斷，患者在bmal 1表達(dá)高峰時(shí)服用這種藥(膠質(zhì)母細(xì)胞瘤標(biāo)準(zhǔn)治療方案的一部分)，藥物療效可能會(huì)更明顯。現(xiàn)在，他們正在小鼠模型和二十多個(gè)不同時(shí)間節(jié)點(diǎn)治療患者來(lái)驗(yàn)證這個(gè)時(shí)間療法的假設(shè)。

該臨床試驗(yàn)是第一個(gè)將時(shí)間療法用于膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的療效驗(yàn)證試驗(yàn)，也是目前唯一一項(xiàng)解釋癌癥晝夜節(jié)律的臨床研究項(xiàng)目。之前也有一些在治療卵巢、乳腺和非小細(xì)胞肺癌中的時(shí)間療法。

2016年的一項(xiàng)調(diào)查顯示，在全球數(shù)以萬(wàn)計(jì)的臨床試驗(yàn)中，只有1 %的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)考慮了時(shí)間——療效因素。

盡管如此，時(shí)間治療的前景還是讓人興奮不已，因?yàn)樗憬?。加州大學(xué)圣地亞哥分校神經(jīng)腫瘤學(xué)家杰里米·里奇說(shuō)：“如果能通過(guò)改變給藥時(shí)間來(lái)幫助患者恢復(fù)得更好，藥物副作用更少，那絕對(duì)是一件非常棒的事?！?/span>

早在20世紀(jì)60年代末，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)體內(nèi)類固醇水平與生物鐘緊密聯(lián)系。對(duì)比其他時(shí)間，在早晨服用皮質(zhì)類固醇藥物甲基強(qiáng)的松龍，對(duì)治療關(guān)節(jié)炎和哮喘更安全。因?yàn)樵谠绯?，控制皮質(zhì)醇釋放的下丘腦反饋回路最不容易受到抑制。

弗雷德·哈欽森癌癥研究中心神經(jīng)外科醫(yī)生埃里克·霍蘭德說(shuō)，晝夜節(jié)律可能影響放射治療。他的研究表明皮質(zhì)類固醇可以降低人的放射治療效果，在小鼠實(shí)驗(yàn)中存在最佳的放射治療時(shí)間。

其他研究案例

迄今為止，引用最多的癌癥時(shí)間療法研究是列維醫(yī)生和他的團(tuán)隊(duì)隨機(jī)分配186人進(jìn)行的時(shí)間治療或結(jié)腸癌標(biāo)準(zhǔn)治療。在治療患者中，采用化療輸注與晝夜節(jié)律同步治療的患者，超過(guò)一半對(duì)藥物有反應(yīng)；而標(biāo)準(zhǔn)治療方案中，對(duì)藥物有反應(yīng)的患者比例僅為29%。

在今年初發(fā)表的一項(xiàng)研究中，298名患者分別在上午和下午進(jìn)行心臟手術(shù)，研究術(shù)后發(fā)生嚴(yán)重心臟損害的風(fēng)險(xiǎn)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，下午手術(shù)的患者發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)概率是早上手術(shù)患者的一半。為了區(qū)分醫(yī)生手術(shù)差異性，研究者是讓相同醫(yī)生分別在上午和下午進(jìn)行類似的手術(shù)，對(duì)比其結(jié)果。

阿吉萊什·雷迪是倫敦弗朗西斯克里克研究所一位內(nèi)科醫(yī)生和科學(xué)家，他認(rèn)為心臟手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)可能也會(huì)出現(xiàn)在其他手術(shù)過(guò)程中——但黃金時(shí)間取決于特定酶在組織中的峰值表達(dá)水平。

迄今為止規(guī)模最大的癌癥時(shí)間治療試驗(yàn)——也是由列維醫(yī)生領(lǐng)導(dǎo)的研究項(xiàng)目——對(duì)564名轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者分別進(jìn)行時(shí)間治療或常規(guī)化療對(duì)比。研究發(fā)現(xiàn)兩組患者存活時(shí)間相似。但如果按性別分類，男性早期死亡風(fēng)險(xiǎn)下降了25 %，而女性則上升了38 %。

這些與性別有關(guān)的差異性原因尚不清楚，但列維醫(yī)生已經(jīng)開始尋找產(chǎn)生這些差異的原因。去年，他的團(tuán)隊(duì)在一項(xiàng)試驗(yàn)結(jié)果中觀察到，一天中耐受癌癥藥物的時(shí)間，男性比女性早4—7個(gè)小時(shí)。一般講，在癌癥治療中女性比男性受到更多的毒副性作用。

年齡是影響生物鐘另一個(gè)因素。人的生物鐘傾向于在青少年時(shí)發(fā)生變化，因此青少年更喜歡深夜睡覺(jué)。

列維發(fā)現(xiàn)大約一半患者有相似晝夜節(jié)律模式。四分之一患者的時(shí)間周期開始的早，剩下四分之一的周期則開始得晚。這兩組患者可能對(duì)應(yīng)于我們?nèi)粘Ｉ钪械摹霸缙瘌B”和“夜貓子”兩類人?？磥?lái)，時(shí)間療法并沒(méi)有一個(gè)普適所有人的標(biāo)準(zhǔn)。

充滿挑戰(zhàn)的時(shí)代

美國(guó)西北大學(xué)芬伯格醫(yī)學(xué)院睡眠醫(yī)學(xué)系主任菲利斯·澤認(rèn)為，時(shí)間療法有很大潛力。但需要通過(guò)生物標(biāo)志物來(lái)幫助醫(yī)生確定最佳治療時(shí)間，但給藥的黃金時(shí)間可能還沒(méi)辦法明確。

列維醫(yī)生和他的研究人員開始應(yīng)用更復(fù)雜的工具來(lái)辨別晝夜節(jié)律，包括在胸部可穿戴的溫度傳感器、血樣和唾液監(jiān)測(cè)等。賓夕法尼亞大學(xué)的研究人員也在整合可穿戴設(shè)備、智能手機(jī)App和生理樣本數(shù)據(jù)，試圖定義每個(gè)人的“時(shí)間生物學(xué)”，找出優(yōu)化時(shí)間療法的最佳預(yù)測(cè)因子。

在某些方面，時(shí)間療法為個(gè)性化治療提供了幫助。增加時(shí)間維度可能會(huì)帶來(lái)巨大變化。但時(shí)間療法仍存在一些實(shí)際應(yīng)用方面的挑戰(zhàn)，包括成本和便利性等因素。

英國(guó)曼徹斯特大學(xué)內(nèi)分泌學(xué)家大衛(wèi)·雷說(shuō)，藥企一直不愿采用時(shí)間療法，原因如下：無(wú)論什么時(shí)間，讓病人服藥都很困難。根據(jù)世界衛(wèi)生組織的數(shù)據(jù)，只有大約50%的慢病患者遵循醫(yī)囑建議按時(shí)服藥。

此外，監(jiān)管機(jī)構(gòu)認(rèn)為，對(duì)于特定時(shí)間優(yōu)化的藥物，需要在銷售時(shí)額外告知病人不按時(shí)吃藥的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于藥企來(lái)說(shuō)，這不是一個(gè)好點(diǎn)子。對(duì)于已經(jīng)賺錢的藥品，公司更是缺乏動(dòng)力，去證明特定時(shí)間給藥比其他時(shí)間更好。

賓夕法尼亞大學(xué)的晝夜節(jié)律生物學(xué)家約翰·霍根希表示，關(guān)注治療的時(shí)機(jī)會(huì)降低醫(yī)療成本。在臨床試驗(yàn)中當(dāng)考慮時(shí)間因素時(shí)，可降低對(duì)照組誤差，提高臨床數(shù)據(jù)可信度。這可能意味著90 %在早期開發(fā)階段失敗的候選藥物有機(jī)會(huì)被挽救回來(lái)。

今年早些時(shí)候發(fā)表的一項(xiàng)研究指出，與早晨服藥相比，睡前服藥的患者心臟病發(fā)作、中風(fēng)和其他主要心血管事件減少了67 %。

西班牙維戈大學(xué)薩巴里斯醫(yī)生參與了一項(xiàng)有關(guān)高血壓的時(shí)間治療的研究。他認(rèn)為醫(yī)生現(xiàn)在建議睡前給藥，這是一種簡(jiǎn)單、低成本的時(shí)間療法。

對(duì)于支持時(shí)間療法的人來(lái)說(shuō)，時(shí)間療法的前景從未像現(xiàn)在這么好。但鑒于試驗(yàn)結(jié)果好壞參半，以及具體實(shí)施過(guò)程的挑戰(zhàn)，許多科學(xué)家仍持謹(jǐn)慎觀點(diǎn)，特別是在癌癥治療方面。

總之，是時(shí)候需要徹底審視時(shí)間療法，并投入精力獲取更多數(shù)據(jù)，使其發(fā)揮作用。20年前很多人把它當(dāng)作太復(fù)雜的東西放棄了。但現(xiàn)在可能不同了，時(shí)間療法或許會(huì)再次成為未來(lái)5年的研究熱點(diǎn)和新的產(chǎn)業(yè)發(fā)展方向。