Chi Van Dang博士堅(jiān)信時間療法能讓癌癥治療更有效

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Chi Van Dang博士，美國醫(yī)學(xué)院院士，非營利機(jī)構(gòu)路德維希癌癥研究所所長，兼美國國家癌癥研究中心(NCI)科學(xué)顧問委員會主席。

作為癌癥代謝方面權(quán)威專家，他經(jīng)常受邀講解腫瘤是如何重新規(guī)劃生化途徑，協(xié)助自身吸收營養(yǎng)物質(zhì)；以及如何通過擾亂腫瘤這些適應(yīng)生存方式，為治療癌癥提供一種更有效的方法或途徑。

他倡導(dǎo)的療法也稱為“時間療法”，其核心在于給藥時間。在保障最大療效的同時，將毒副作用降至最小。

目標(biāo)是將腫瘤治療與人體24小時生物節(jié)律(晝夜節(jié)律)同步，在腫瘤細(xì)胞最脆弱的時候或健康細(xì)胞對毒性最不敏感的時候(理想情況下兩者兼顧)進(jìn)行治療。

Dang 博士雖無意成為該領(lǐng)域代言人，但作為向全球癌癥研究實(shí)驗(yàn)室提供資金的非營利機(jī)構(gòu)——路德維希癌癥研究所所長，以及美國國家癌癥研究中心(NCI)科學(xué)顧問委員會主席，他的學(xué)術(shù)和社會地位使得他有能力推進(jìn)這項(xiàng)研究。

他堅(jiān)信“時間療法”的時代已經(jīng)到來！

“時間療法”概念由來已久。20世紀(jì)80—90年代一些研究顯示，按照生物鐘優(yōu)化方式對癌癥患者進(jìn)行治療，毒副作用大幅度減少，且生存期明顯延長。

但大多數(shù)情況下，這類研究始終處于邊緣未被主流所接納，沒有多少像Dang 博士這樣具影響力的癌癥生物學(xué)家參與和力挺。

時間療法的核心是在癌細(xì)胞最脆弱的時候或健康細(xì)胞對毒性最不敏感的時候進(jìn)行治療

迄今為止的研究進(jìn)展

研究人員正在研究已有抗癌藥的新使用方法。他們根據(jù)人體生物鐘重新設(shè)計(jì)治療策略。嘗試將一種長期被視為無足輕重的醫(yī)學(xué)策略轉(zhuǎn)變?yōu)閲?yán)謹(jǐn)?shù)目茖W(xué)方法。

去年，美國國家癌癥研究中心（NCI）曾鼓勵科學(xué)家們申請基金，研究晝夜節(jié)律影響腫瘤發(fā)展的機(jī)制，以及患者對治療的反應(yīng)。該項(xiàng)目引起了科學(xué)家們的極大興趣！

現(xiàn)年63歲的Chi Van Dang博士，一直以來以他的父親為榜樣。他的父親Chieu Van Dang是越南第一位神經(jīng)外科醫(yī)生、也是西貢大學(xué)醫(yī)學(xué)院前院長，2004年死于肝癌，這件事也激勵著他去研發(fā)更好的癌癥治療方法。

毫無疑問，家庭是一個推動職業(yè)發(fā)展的重要因素。父親的去世促使Dang博士開始了晝夜節(jié)律生物學(xué)研究的漫長旅程。他在約翰·霍普金斯大學(xué)工作將近25年，后來晉升醫(yī)學(xué)院研究副院長，他認(rèn)為自己永遠(yuǎn)不會離開那里。

然而，就在2011年，當(dāng)他的兄長鮑勃也死于癌癥后，面對親人相繼離世，他感覺不能再坐以待斃了，需要做更多的事情。

所以，當(dāng)賓夕法尼亞大學(xué)主動邀請他擔(dān)任那里的癌癥中心主任時，他欣然接受了邀請。

賓夕法尼亞大學(xué)是全國最大的“時間療法”科研基地之一。在與“時間療法”研究同僚們的合作交流中，Dang博士頓悟：癌癥是一種細(xì)胞生長失控的疾病，如果晝夜節(jié)律控制了細(xì)胞周期，那么，擾亂體內(nèi)生物鐘，就可能導(dǎo)致腫瘤發(fā)展和生長“脫節(jié)”。

晝夜節(jié)律控制著日常睡眠、飲食、體溫等等。大腦中樞時鐘位于大腦，外周生物鐘則位于其他器官和每個細(xì)胞里，它們由基因和蛋白質(zhì)組成了“時間網(wǎng)絡(luò)”調(diào)控。

當(dāng)這些生物鐘同步時，身體才能正常運(yùn)轉(zhuǎn)。當(dāng)生物鐘基因發(fā)生突變或被時差打亂時，這些生物鐘系統(tǒng)就會紊亂，從而為腫瘤生長和傳播創(chuàng)造了條件。

早在2001年，有研究表明女性值夜班會明顯增加患乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)。

后來的研究又明確了值夜班與患結(jié)腸癌、前列腺癌和子宮內(nèi)膜癌等疾病密切相關(guān)。2007年，世界衛(wèi)生組織(WHO)國際癌癥研究機(jī)構(gòu)將涉及晝夜節(jié)律紊亂的夜班工作列為潛在致癌因素。

最近在《美國國家科學(xué)院學(xué)報(bào)》發(fā)表了一項(xiàng)最新研究表明：值夜班會擾亂人體生物鐘，引起代謝紊亂、增加心臟病、中風(fēng)和癌癥等多種慢病風(fēng)險(xiǎn)。

現(xiàn)在研究人員普遍認(rèn)為夜間光線會減少身體對生物鐘調(diào)節(jié)激素——褪黑激素的自然分泌。另一方面也驗(yàn)證了褪黑素藥丸或調(diào)節(jié)環(huán)境光線可以幫助減少輪班人員的患病風(fēng)險(xiǎn)。

但是，杜蘭大學(xué)癌癥生理學(xué)研究員史蒂文·希爾則認(rèn)為：目前尚無明確“證據(jù)”支持上述觀點(diǎn)。

一般講，這種預(yù)防性臨床試驗(yàn)費(fèi)用昂貴且耗時較長。同時，許多研究人員更關(guān)注那些已確診癌癥患者的治療策略研究。

今年早些時候，加州索爾克生物研究所的科研人員發(fā)表了針對生物鐘的兩種新藥治療結(jié)果。這兩種藥物在實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)皿中能有效殺死幾種癌癥細(xì)胞，同時也使小鼠腦瘤生長減緩。

Dang博士的研究主要研究MYC抑癌基因如何抑制哺乳動物生物鐘的核心基因。這種抑制作用使得細(xì)胞異常增殖，進(jìn)而促進(jìn)了腫瘤的發(fā)生發(fā)展。

去年，德克薩斯州兒童癌癥中心的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種能間接刺激生物鐘基因的藥物——BMAL1，并且證實(shí)了在細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)和小鼠模型實(shí)驗(yàn)中，有助于減緩神經(jīng)母細(xì)胞瘤的生長。

最近，Dang博士也著手研究十幾年前在臨床試驗(yàn)中失敗的一類抗腫瘤藥物。這些藥物導(dǎo)致了血小板急劇減少，在早期試驗(yàn)中即宣告失敗。

現(xiàn)在，在小鼠實(shí)驗(yàn)中，Dang的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)：時機(jī)是治療癌癥成敗的關(guān)鍵。上午10點(diǎn)或下午6點(diǎn)給藥，均可使得腫瘤消退。但只有在下午6點(diǎn)給藥時才會導(dǎo)致血小板減少。他們由此推測：早期試驗(yàn)中，病人可能在錯誤時間點(diǎn)服用了藥物。

另一種值得一提的藥物是鏈脲菌素，主要用于治療一種罕見的胰腺癌。2017年一項(xiàng)動物研究表明，定時給藥能減少藥物毒性反應(yīng)。盡管在小鼠身上的研究結(jié)果不一定在人體上復(fù)制出來，但這一發(fā)現(xiàn)促使科學(xué)家開始在病人身上測試治療時間表。

其他數(shù)據(jù)表明，在腫瘤中重新設(shè)置“治療時鐘”可以減輕抗癌藥的副作用，比如血細(xì)胞計(jì)數(shù)降低和惡病質(zhì)。

目前，在美國僅有華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院開展類似的臨床試驗(yàn)。在過去兩年里，神經(jīng)腫瘤學(xué)家Jian Campian的研究團(tuán)隊(duì)分別在上午8點(diǎn)或晚上8點(diǎn)使用替莫唑胺對30名腦癌患者進(jìn)行治療。研究人員發(fā)現(xiàn)在早上使用這種藥物治療的副作用可能更大，到目前為止，還無法確定統(tǒng)計(jì)學(xué)證據(jù)。

“時間療法”的糾結(jié)在于個體化差異。每個人的“時間類型'不同，這就有可能會影響對癌癥治療藥物的反應(yīng)。解決方案是：采用患者適應(yīng)的生物鐘療法——給予個性化藥物治療。

在實(shí)踐上，精確地測量人體或腫瘤組織的生物鐘并非易事。英國華威大學(xué)時間療法專家弗朗西斯·利瓦伊教授認(rèn)為：有必要找到個性化時間療法的生物標(biāo)志物，以便更好地開展精準(zhǔn)治療。

目前的大多數(shù)臨床數(shù)據(jù)來自個別治療案例，不具有普遍性和代表性。大多數(shù)時間療法都是基于對時鐘生物學(xué)有限的理解， 為此，Dang博士感到十分沮喪，為此，他暫時還未考慮在癌癥患者身上開展時間療法的臨床試驗(yàn)。

他希望能在一天里的固定時間點(diǎn)為患者提供治療，而不是依靠反復(fù)試驗(yàn)來試錯。或許事與愿違，一個小小的時間調(diào)整可能會對患者的療效產(chǎn)生巨大影響。但是時間療法，說起來容易，驗(yàn)證起來仍然是難乎其難！