本文翻譯： 陳曉鋒a,b、劉靜a,c；審校：張艷橋d

a CSCO 翻譯小組；b 江蘇省人民醫(yī)院；c 中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院；d 哈爾濱醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院

針對檢查點受體的單克隆抗體可誘導抗腫瘤免疫反應，在癌癥治療方面已顯示出巨大的潛力（圖1）。

截至目前，已有6種檢查點受體阻滯劑（通常稱為檢查點阻滯劑）獲批用于治療黑色素瘤、肺癌、頭頸癌、膀胱癌、默克爾細胞癌以及經(jīng)典霍奇金淋巴瘤，另外有17種已進入后期臨床試驗階段。

檢查點阻滯劑的最大優(yōu)點是持久應答率高和安全性可控。但遺憾的是應答率低，僅一小部分患者能從中獲益。

圖1. 免疫檢查點阻滯劑臨床開發(fā)的里程碑。

不同檢查點通過獨特的機制抑制免疫反應；檢查點受體及其配體在免疫細胞中的表達情況不同，并且受體激活后的下游信號轉導也存在差異。檢查點介導的調(diào)節(jié)反應的差異可能是檢查點阻滯劑聯(lián)合治療具有不同的應答率和不良反應的原因所在。

因此，本綜述旨在通過討論目前臨床試驗中研究的檢查點，如細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白-4（CTLA-4）、程序性細胞死亡蛋白1（PD-1）、T細胞免疫球蛋白和ITIM 結構域（TIGIT）、T細胞免疫球蛋白-3（TIM-3）和淋巴細胞激活基因3（LAG-3），為臨床上合理設計檢查點藥物聯(lián)合治療策略提供基礎。

為方便讀者更好的理解，作者針對一些基礎概念進行了闡述。

T細胞活化

T細胞活化需要兩個信號，第一信號，通過抗原呈遞細胞（APCs）[如樹突狀細胞（DC）]將MHCⅠ/Ⅱ類分子上的抗原呈遞給T細胞受體（TCR）；第二信號（共刺激信號），通常來源于T細胞上的CD28受體和APCs上的B7配體的相互作用。

T細胞上的“檢查點受體”可通過與APCs上的同源配體結合，阻止T細胞的過度活化。因此，淋巴結中T細胞的命運取決于APC-抗原介導的TCR活化程度、共刺激受體的數(shù)量、APCs上的共刺激配體以及檢查點受體的數(shù)量。

除此之外，T細胞活性也可在淋巴結外進行調(diào)節(jié)。免疫細胞的共區(qū)域性使得免疫細胞間（如T細胞與APC，T細胞與NK細胞等）的相互作用成為可能。

一些免疫學家提出了T細胞的兩步活化理論：第一步在淋巴結，T細胞被啟動和活化，但未完全成為效應表型；第二步在外周組織，只有經(jīng)過第二次相互作用（“二次接觸”）后才發(fā)生完全分化和具備效應功能。

T細胞耗竭

T細胞耗竭是指常見于慢性病毒感染和腫瘤患者體內(nèi)的T細胞效應功能逐漸喪失。已證實腫瘤微環(huán)境中存在“耗竭”的T細胞，由于檢查點激活而產(chǎn)生的負調(diào)控信號可能是造成這一現(xiàn)象的主要原因。針對CTLA-4和PD-1檢查點通路的單克隆抗體在一些預后極差的腫瘤的治療中已顯示出巨大的潛力。

檢查點阻滯劑的作用機制目前仍有爭議，需進一步明確是通過促進APCs增加T細胞活化，還是逆轉了一部分耗竭T細胞的功能，抑或兩者均有。

T細胞活化相關的檢查點

CTLA-4

CTLA-4主要參與調(diào)節(jié)淋巴結/組織中的T細胞活化，以及調(diào)節(jié)性T細胞（TReg）介導的DC活性抑制。人類研究顯示，在T細胞活化期間，CTLA-4可通過與CD28競爭結合B7配體來抑制T細胞的活化。CTLA-4基因敲除小鼠具有致死性自身免疫表型，表明其在自體抗原的啟動和耐受中起主要作用。

CTLA-4通路阻斷主要通過增強淋巴結中的T細胞活化而發(fā)揮作用。CTLA-4抗體Ipilimumab已獲批用于治療不可切除的Ⅲ/Ⅳ期轉移性黑色素瘤，以及作為手術切除的“高?！焙谏亓龌颊叩妮o助治療。

PD-1

PD-1為一種普遍表達于T細胞的細胞表面受體。PD-1受體在活化的T細胞和NK細胞上表達，因此可調(diào)節(jié)淋巴結/組織中的T細胞活化、T細胞分化為TRegs，以及調(diào)節(jié)NK細胞活性。PD-1基因敲除小鼠也可出現(xiàn)自身免疫表型，但與Ctla-4 -/-小鼠的表型相比，發(fā)作延遲且不太嚴重，表明PD-1在誘導自身抗原耐受和啟動方面發(fā)揮基礎作用，其主要調(diào)節(jié)外周組織中的免疫反應。

阻斷PD-1:PD-L1通路是迄今為止最成功的癌癥免疫治療策略，可能是由于其同時解除了外周抑制和T細胞耗竭，并影響TRegs的啟動。兩種抗PD-1抗體（Pembrolizumab和Nivolumab）和3種抗PD-L1抗體（Atezolizumab，Avelumab和Durvalumab）已獲批用于多種癌癥的治療。抗PD-1治療也是首個獲批用于具有高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI-H）或錯配修復缺陷（dMMR）的實體瘤患者的癌癥治療方法。

TIGIT

TIGIT主要在活化的T細胞和NK細胞上表達；能夠改變DCs的細胞因子分泌模式，從促進Th1細胞向促進TReg轉變，并可調(diào)控組織中的T細胞和NK細胞活化。Tigit -/-小鼠的表型較輕，表明TIGIT在誘導自身抗原耐受方面未發(fā)揮關鍵作用，而在外周組織中具有重要作用。

與CTLA-4相似，TIGIT主要通過與T細胞上表達的共刺激受體CD226和CD96競爭結合PVR和PVRL2配體發(fā)揮作用。目前，基因泰克公司正在引領開發(fā)抗TIGIT抗體用于癌癥治療，其分子MTIG7192A/RG6058正在進行臨床實驗。

TIM-3 

TIM-3廣泛表達于T細胞、NK細胞、DCs和單核細胞。其主要促進免疫抑制細胞（如TRegs，骨髓來源的抑制細胞和巨噬細胞）擴增，并抑制外周組織中效應T細胞和NK細胞的活性。

目前，諾華、Tesaro和羅氏公司正在進行抗TIM-3抗體的臨床開發(fā)。

LAG-3 

LAG-3是一種CD4相關分子，表達于活化的T細胞和NK細胞，通過促進TRegs擴增，抑制效應T細胞和NK細胞的活性而發(fā)揮作用。Tim-3-/-和Lag-3-/-小鼠的表型更輕微，僅在誘導自身免疫反應的小鼠和有許可遺傳背景的小鼠中才會表現(xiàn)出來，提示TIM-3和LAG-3在免疫反應后期發(fā)揮作用。

最近報道在抗PD-1治療后進展的黑色素瘤患者中，聯(lián)合應用抗LAG-3（BMS986016）和抗PD-1（nivolumab）治療獲得了可喜的療效。

展望 

過去十年中，免疫療法顯著提高了癌癥的持續(xù)應答率。本綜述中重點討論了檢查點阻滯劑這一迄今為止最成功的免疫療法，旨在通過更深入的了解免疫檢查點對T細胞活性的調(diào)控，重點關注不同檢查點作用機制的相似性和差異性（圖2），為未來開發(fā)具有更高應答率和更安全的檢查點阻滯劑聯(lián)合治療方案提供支持。

圖2. 調(diào)節(jié)免疫反應的檢查點。圖中顯示了調(diào)節(jié)T細胞應答過程中檢查點受體CTLA-4，PD-1，TIGIT，TIM-3和LAG-3發(fā)揮的不同作用。（ ）表示正向調(diào)節(jié)，（－）表示負向調(diào)節(jié)。相應顏色較暗的陰影表示效應功能的放大和功能失調(diào)表型的誘導。Th1細胞促進成熟樹突狀細胞（mDC）的形成，而CTLA-4和TIGIT在淋巴結和外周組織中誘導耐受性DC（tDC）的形成，并減少成熟DC（mDC）的數(shù)量。通過共刺激可促進初始CD4和CD8 T細胞分化為Th1和CTLs，并促進Th1/CTL效應功能的擴增。PD-1促進TRegs的啟動，導致效應T細胞功能失調(diào)，并抑制NK細胞效應功能。CTLA-4誘導初始CD4/CD8 T細胞啟動過程中進入無能狀態(tài)，并抑制效應T細胞功能。TIGIT、TIM-3和LAG-3促進效應T細胞功能失調(diào)，并抑制NK效應細胞功能。

有效的聯(lián)合治療策略具有癌癥特異性，取決于多種因素，如免疫反應狀態(tài)，調(diào)控腫瘤微環(huán)境的機制以及檢查點受體共表達水平。可應用全外顯子組測序、免疫組織化學分析、外周血免疫分型等方法來分析生物標志物，以幫助理解患者特異性免疫抑制機制，并根據(jù)具體信息來合理選擇檢查點聯(lián)合治療方案。

如在缺乏充分的初始T細胞啟動和免疫應答激活的癌癥類型中，聯(lián)合應用CTLA-4與PD-1:PD-L1通路阻斷劑可能有效；而當缺乏免疫應答主要歸因于TIGIT、TIM-3和LAG-3等檢查點時，則聯(lián)合應用抗PD-1與抗TIGIT、抗TIM-3或抗LAG-3可能有效；當免疫相關的不良事件不能耐受時，將抗PD-1治療與具有相對較輕表型的靶點（如TIGIT、TIM-3或LAG-3）聯(lián)合應用可能更有利。 

原文出處：A. Rotte, J. Y. Jin & V. Lemaire. Annals of Oncology 29: 71–83, 2018. doi:10.1093/annonc/mdx686