進(jìn)入 21世紀(jì)，環(huán)境污染、飲食改變、精神壓力等一系列因素導(dǎo)致腫瘤發(fā)生率日益升高，腫瘤成為嚴(yán)重危害人類健康的疾病，并涉及社會(huì)和經(jīng)濟(jì)問(wèn)題。那么，腫瘤究竟能否被攻克？世上萬(wàn)物皆有理，腫瘤也不例外；世上萬(wàn)物相生相克，腫瘤仍不例外。理即事物形成和變化過(guò)程，知道了事物形成和變化過(guò)程，就明白了事物的弱點(diǎn)，也就知道了克服此物的方法。那么，克制腫瘤的方法究竟是什么？

很多年以來(lái)，人類采用化療、放療、手術(shù)等方法治療腫瘤，盡管有效果，但未能從根本上解決腫瘤問(wèn)題。“解鈴還須系鈴人”，腫瘤是機(jī)體自身長(zhǎng)出來(lái)的，解決腫瘤還須靠自身。目前答案已經(jīng)找到，解決腫瘤問(wèn)題要靠自身的免疫系統(tǒng)。人類的免疫系統(tǒng)先天具有抗腫瘤的作用，但是在腫瘤長(zhǎng)時(shí)間形成過(guò)程中，腫瘤細(xì)胞進(jìn)化出多種免疫逃逸及免疫攻擊抵抗機(jī)制，從而避免被免疫系統(tǒng)清除。通過(guò)一定手段阻斷腫瘤的免疫逃逸或解除腫瘤對(duì)免疫攻擊的抵抗，就可達(dá)到增強(qiáng)機(jī)體免疫系統(tǒng)殺傷腫瘤的功效，此即腫瘤免疫治療。

1891 年，美國(guó)紐約醫(yī)院的醫(yī)生 William Coley 直接將細(xì)菌裂解液注射到腫瘤患者的瘤體部位，在部分患者中取得療效，開(kāi)啟了腫瘤免疫治療之先河。進(jìn)入 20世紀(jì)初，就有人設(shè)想腫瘤組織中可能存在與正常組織不同的抗原成分，其可能被用來(lái)制備出腫瘤疫苗或抗血清（血清中存在抗腫瘤抗原的抗體）以進(jìn)行主動(dòng)或被動(dòng)免疫，達(dá)到腫瘤防治目的。這些設(shè)想開(kāi)啟了腫瘤免疫學(xué)及腫瘤免疫治療實(shí)驗(yàn)研究。在此基礎(chǔ)之上，澳大利亞兩位免疫學(xué)家 Burnet 和 Thomas 于 1957 年提出腫瘤免疫監(jiān)視理論，認(rèn)為機(jī)體免疫系統(tǒng)能夠識(shí)別并殺傷腫瘤細(xì)胞。由于缺乏實(shí)驗(yàn)證據(jù)，腫瘤免疫監(jiān)視理論引發(fā)很大爭(zhēng)議。其后在大量繁殖的免疫缺陷的裸鼠身上，并沒(méi)有觀察到腫瘤發(fā)生率升高，從而推斷腫瘤免疫監(jiān)視理論是不正確的，導(dǎo)致腫瘤免疫和腫瘤免疫治療上空烏云籠罩。20世紀(jì)后葉，單克隆抗體技術(shù)以及基因敲除技術(shù)的問(wèn)世及其應(yīng)用，使人們能夠?qū)⒁恍┲匾拿庖叻肿樱ǜ蓴_素、白介素-12等）功能封閉，或在小鼠體內(nèi)將其敲掉，在這種情況下，腫瘤生長(zhǎng)顯著加快，從而證實(shí)腫瘤在體內(nèi)是受到免疫監(jiān)視的。進(jìn)一步地，20世紀(jì) 90年代后期，樹(shù)突狀細(xì)胞（DC）的發(fā)現(xiàn)則鋪平了腫瘤免疫的基本理論框架：DC進(jìn)入腫瘤組織，捕獲腫瘤抗原后，離開(kāi)腫瘤部位，進(jìn)入腫瘤附近的淋巴結(jié)，將腫瘤抗原提呈在其表面供 T細(xì)胞識(shí)別，T細(xì)胞識(shí)別腫瘤抗原后，快速活化增殖為腫瘤特異性 T細(xì)胞，其離開(kāi)淋巴結(jié)而進(jìn)入腫瘤部位，對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行殺傷。腫瘤免疫理論框架的建立，大大推動(dòng)了腫瘤免疫理論及腫瘤免疫治療臨床試驗(yàn)的研究，但是直到 2010年，美國(guó) FDA批準(zhǔn)治療前列腺癌的 DC 疫苗——Provenge 上市，才正式拉開(kāi)了腫瘤免疫治療的大幕。2011年度諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予 DC的發(fā)現(xiàn)者 Ralf Steinman，這更成為腫瘤免疫及腫瘤免疫治療的轉(zhuǎn)折點(diǎn)；2013年末，《Science》雜志將腫瘤免疫治療列為當(dāng)年十大科技進(jìn)展之首，標(biāo)志著腫瘤免疫治療的大時(shí)代到來(lái)；而 2018年，諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予美國(guó)免疫學(xué)家 James Allison 和日本免疫學(xué)家 Tasuku Honjo，表彰他們?cè)谀[瘤免疫治療中的貢獻(xiàn)，則確立了腫瘤免疫治療成為時(shí)代的主流。與之相對(duì)應(yīng)，一大批腫瘤免疫治療藥物或方法被批準(zhǔn)，包括2014年批準(zhǔn)針對(duì) PD-1的抗體類藥物 Pembrolizumab與Nivolumab上市，2015年批準(zhǔn)溶瘤病毒 T-Vec藥物，2016年批準(zhǔn)用于治療黑色素瘤和肺癌的 PD-L1 抗體藥物Durvalumab 上市，2017 年批準(zhǔn)首個(gè)適用于兒童和成年急性淋巴細(xì)胞白血病的 CAR-T細(xì)胞藥物 Kymriah（tisagenlecleucel）上市。

面對(duì)當(dāng)前勢(shì)態(tài)，腫瘤免疫治療似乎就可以攻克腫瘤了，但事實(shí)并非如此。腫瘤作為極其復(fù)雜的系統(tǒng)性、全身性疾病，對(duì)其完全認(rèn)識(shí)是極困難的。腫瘤免疫治療作為全新的腫瘤治療手段，其策略和理論仍需完善和提高，同時(shí)也需要和非免疫治療相結(jié)合?？傊?，腫瘤免疫治療前進(jìn)的大路依然崎嶇不平，但已被寄予厚望，成為攻克腫瘤的利器。本文對(duì) 2018年腫瘤免疫研究熱點(diǎn)進(jìn)行大致概述。

PD-1和 CTLA-4作為腫瘤免疫抑制性的明星分子成為免疫檢查點(diǎn)研究的大熱點(diǎn)，而 2018年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)更是將其推向了研究浪頭。但是，是否還存其他的檢查點(diǎn)分子，亦可以用于腫瘤免疫療法？2018 年 12 月 20 日，《Cell》雜志在線發(fā)表《Fibrinogen-like protein 1 is a major immune inhibitory ligand of LAG-3》，該研究發(fā)現(xiàn)免疫抑制分子 LAG-3的主要配體是纖維蛋白原樣蛋白1（FGL1）。LAG-3表達(dá)在 T細(xì)胞表面發(fā)揮免疫抑制功能已被發(fā)現(xiàn)多年，但是其配體一直不明確。該研究運(yùn)用基因組規(guī)模受體陣列（genome-scale receptor array）系統(tǒng)篩選到了分泌蛋白 FGL1，證實(shí)FGL1 是 LAG-3 的配體并被腫瘤利用發(fā)揮免疫抑制作用。更有意義的是，在接受 PD1抗體治療的非小細(xì)胞肺癌或黑色素瘤患者血清中高水平的 FGL1 往往預(yù)后更差，這意味著對(duì)于 PD1 抗體治療抵抗的患者，封閉FGL1-LAG-3通路可能成為潛在的治療選擇。另外，單獨(dú)抑制 FGL1-LAG-3 通路能夠發(fā)揮抗腫瘤效果，聯(lián)合PD1單抗治療則具有更好的抗腫瘤效應(yīng)。此項(xiàng)研究表明，FGL1-LAG-3通路可能是獨(dú)立于已知的免疫逃逸途徑（如PDL1-PD-1）之外的腫瘤免疫治療新戰(zhàn)場(chǎng)。

除了針對(duì) T細(xì)胞的免疫檢查點(diǎn)，中國(guó)科技大學(xué)教授田志剛團(tuán)隊(duì)對(duì) NK 細(xì)胞的免疫檢查點(diǎn)進(jìn)行研究，并于2018 年 6 月，在《Nature Immunology》雜志發(fā)文《Blockade of the checkpoint receptor TIGIT prevents NK cell exhaustion and elicits potent anti-tumor immunity》，鑒定了 TIGIT 是 NK 細(xì)胞免疫檢查點(diǎn)，而非CTLA-4 和 PD-1。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，封閉 TIGIT逆轉(zhuǎn)了 NK細(xì)胞抑制狀態(tài)，使其發(fā)揮抗腫瘤反應(yīng)，同時(shí)還能增強(qiáng)抗腫瘤記憶反應(yīng)。此項(xiàng)研究指出了針對(duì) NK 細(xì)胞的檢查點(diǎn)療法的可能性。NK細(xì)胞作為天然免疫細(xì)胞的重要類群，對(duì)其抗腫瘤的作用研究，以往并不十分突出，上述研究工作將起到推動(dòng)作用。

T細(xì)胞進(jìn)入腫瘤部位后，會(huì)逐漸耗竭從而喪失殺腫瘤細(xì)胞的能力，阻斷 PD-1 的抑制也只能部分逆轉(zhuǎn)耗竭。T細(xì)胞耗竭描述的是 T細(xì)胞所處的一種功能狀態(tài)，是指在抗原如病毒抗原或者腫瘤抗原反復(fù)刺激下，T細(xì)胞逐漸喪失其效應(yīng)功能和反應(yīng)性。T細(xì)胞耗竭表現(xiàn)為細(xì)胞因子 IL-2、IFN-gamma以及 TNF分泌減少，抑制性受體表達(dá)上調(diào)，細(xì)胞毒效應(yīng)分子穿孔素和顆粒酶釋放減少。T 細(xì)胞耗竭表面標(biāo)志主要有PD-1、CTLA-4、TIM-3、LAG-3與 TIGIT 等。逆轉(zhuǎn)耗竭的 T細(xì)胞是當(dāng)下腫瘤免疫治療研究熱點(diǎn)。2018年 6月，哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究團(tuán)隊(duì)在《Nature》雜志發(fā)表的文章《Induction and transcriptional regulation of the co-inhibitory gene module in T cells》顯示，通過(guò)分析小鼠單細(xì)胞水平的 RNA和蛋白表達(dá)譜，發(fā)現(xiàn)了新的 T細(xì)胞耗竭標(biāo)志：PROCR和PDPN。同時(shí)，還鑒定了 PRDM1和 c-MAF是調(diào)控這些分子的轉(zhuǎn)錄因子。這些新標(biāo)志的發(fā)現(xiàn)拓寬了人們對(duì)于T細(xì)胞耗竭的認(rèn)識(shí)，為腫瘤免疫治療提供了新靶點(diǎn)。

對(duì)于腫瘤部位T細(xì)胞耗竭，起初認(rèn)為它們屬于腫瘤反應(yīng)性 T 細(xì)胞群體，而非在腫瘤部位進(jìn)行旁觀的 T 細(xì)胞。但是 2018 年 5 月，《Nature》發(fā)表的研究論文《Bystander CD8⁺ T cells are abundant and phenotypically distinct in human tumour infiltrates》卻顯示，腫瘤部位的T細(xì)胞雖然大多數(shù)是旁觀者 T細(xì)胞，但它們也有耗竭出現(xiàn)。 2018 年12 月，《Nature Medicine》發(fā)表的文章《Low and variable tumor reactivity of the intratumoral TCR repertoire in human cancers》則進(jìn)一步強(qiáng)化這一概念，該研究發(fā)現(xiàn)在人卵巢癌和結(jié)腸癌中，腫瘤部位 90%的 T細(xì)胞不能識(shí)別腫瘤細(xì)胞，屬于旁觀者 T細(xì)胞。這引發(fā)出一個(gè)重大科學(xué)問(wèn)題，即如何改變旁觀者 T細(xì)胞，賦予它們識(shí)別腫瘤細(xì)胞的能力。

腫瘤免疫研究除了在分子層面突出外，新的腫瘤免疫抑制相關(guān)細(xì)胞也不斷被發(fā)現(xiàn)。2018年 3月，《Cell》雜志在線刊出了南開(kāi)大學(xué)曹雪濤團(tuán)隊(duì)的研究成果《Tumor-induced generation of splenic erythroblast-like Ter-cells promotes tumor progression》，此項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)了促進(jìn)腫瘤進(jìn)展的非白細(xì)胞類群細(xì)胞：Ter-119⁺CD45^-CD71⁺細(xì)胞。這種腫瘤免疫相關(guān)抑制細(xì)胞由原發(fā)腫瘤釋放的TGF-β激活 Smad3在脾臟內(nèi)形成，并產(chǎn)生 artemin 促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。進(jìn)一步封閉 artemin 或其受體 GFRα3 能夠抑制腫瘤進(jìn)展。同年10月，第三軍醫(yī)大學(xué)朱波團(tuán)隊(duì)在《Nature Medicine》上發(fā)表的文章《Late-stage tumors induce anemia and immunosuppressive extramedullary erythroid progenitor cells》顯示，發(fā)現(xiàn)了“Ter-119⁺CD71⁺細(xì)胞”能夠誘導(dǎo)晚期腫瘤患者免疫抑制和貧血，不同的是，該團(tuán)隊(duì)鑒定的這群細(xì)胞屬于“CD45⁺”的白細(xì)胞類群。在腫瘤誘導(dǎo)下，本用于髓外造血的“CD45⁺Ter-119⁺CD71⁺細(xì)胞”在脾臟大量聚集，通過(guò)分泌 ROS 抑制CD8 T細(xì)胞的抗腫瘤免疫應(yīng)答，同時(shí)增加 Treg和 MDSC數(shù)量進(jìn)一步誘導(dǎo)免疫抑制。運(yùn)用 ROS抑制劑能夠解除這群細(xì)胞的免疫抑制作用。來(lái)自紅系的這兩群免疫抑制細(xì)胞的相繼發(fā)現(xiàn)，進(jìn)一步拓寬了人們對(duì)于整個(gè)機(jī)體免疫環(huán)境的認(rèn)識(shí)，為今后的腫瘤免疫治療提供了新的方向和靶點(diǎn)。

即使封閉所有的免疫抑制信號(hào)，盡可能地清除所有腫瘤免疫抑制細(xì)胞，或許仍然不能殺死所有的腫瘤細(xì)胞。對(duì)于腫瘤本身，還有很多未知。免疫系統(tǒng)釋放的某些細(xì)胞因子可以殺傷腫瘤細(xì)胞，抑制腫瘤血管生成，起到免疫監(jiān)視的作用，但意想不到的是，這些細(xì)胞因子可誘導(dǎo)沒(méi)有被殺死的腫瘤細(xì)胞進(jìn)入休眠狀態(tài)。因此，解除腫瘤休眠，同時(shí)聯(lián)合腫瘤免疫治療可能是殺滅全部腫瘤細(xì)胞的關(guān)鍵所在。2017 年，黃波團(tuán)隊(duì)在《Nature Communications》上 發(fā)表 文 章《Blockade of IDO-kynurenine-AhRmetabolic circuitry abrogates IFN-γ-induced immunologic dormancy of tumor-repopulating cells》，揭示了抗腫瘤因子IFN-γ誘導(dǎo)腫瘤再生細(xì)胞（tumor-repopulating cells，TRCs）進(jìn)入休眠的機(jī)理。2018年 2月，該團(tuán)隊(duì)在《Journal of Clinical Investigation》發(fā)表《STAT3/p53 pathway activation disrupts IFN-β-induced dormancy intumor-repopulating cells》顯示，發(fā)現(xiàn)抗病毒因子 IFN-β 能夠更強(qiáng)地誘導(dǎo)腫瘤再生細(xì)胞進(jìn)入休眠。更近一步的，團(tuán)隊(duì)于 2018 年 5 月在《Cancer Research》上發(fā)表《Fibrin stiffness mediates dormancy of tumor-repopulating cells via a Cdc42-driven Tet2 epigenetic program》，從全新角度解析硬的物理微環(huán)境通過(guò)表觀遺傳調(diào)控腫瘤再生細(xì)胞休眠。一系列關(guān)于腫瘤休眠的報(bào)道提示，免疫和物理因素共同影響著腫瘤細(xì)胞休眠，這可能是腫瘤免疫治療的新方向。

盡管免疫抑制信號(hào)分子PD-1 阻斷抗體在臨床廣泛使用，但是關(guān)于其在腫瘤特異性T細(xì)胞中是如何被過(guò)度表達(dá)的分子機(jī)理尚不清楚。2018 年 3 月，《Cancer Cell》刊出了黃波團(tuán)隊(duì)的研究成果《Tumor repopulating cells induce PD-1 expression in CD8⁺ T cells by transferring kynurenine and AhR activation》，該研究發(fā)現(xiàn)活化的T細(xì)胞不但殺不死具有干性的腫瘤再生細(xì)胞，反而被其作用，上調(diào)表達(dá)PD-1，從而揭示腫瘤T細(xì)胞上調(diào)表達(dá) PD-1的分子機(jī)制。這為開(kāi)發(fā)新的 PD-1信號(hào)通路抑制劑、發(fā)展新的腫瘤免疫治療策略奠定了理論基礎(chǔ)。

總之，隨著研究的不斷深入，人類正在層層揭開(kāi)腫瘤免疫的真正面目。相信在不久的將來(lái)，會(huì)有更多的腫瘤患者從腫瘤免疫治療中獲益。

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金基礎(chǔ)科學(xué)中心項(xiàng)目（81788101）；中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與健康創(chuàng)新工程項(xiàng)目（2016-I2M-1-007）

參考文獻(xiàn)（略）