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近年來免疫檢查點(diǎn)抑制劑在多個(gè)癌種治療中展示出強(qiáng)大的抗腫瘤活性，除了有我們熟知的PD-1/PD-L1靶點(diǎn)、CTLA-4靶點(diǎn)，越來越多免疫檢查點(diǎn)如LAG-3、TIM-3、TIGIT等靶點(diǎn)如雨后春筍般登上研究熱點(diǎn)的舞臺，進(jìn)入大眾視線。本文盤點(diǎn)了11種免疫檢查點(diǎn)及其到目前的藥物研究進(jìn)展，以供大家參考。 PD-1靶點(diǎn) PD-1抑制劑包括兩種經(jīng)典藥物，百時(shí)美施貴寶研發(fā)的納武利尤單抗和默沙東研發(fā)的帕博利珠單抗。我國自主研發(fā)的信迪力單抗、卡瑞利珠單抗、賽帕利單抗、替雷利珠單抗也已成功上市用于治療各種癌癥。
▲點(diǎn)擊放大查看更清楚 PD-L1靶點(diǎn) PD-L1是PD-1靶點(diǎn)的配體，兩者結(jié)合會(huì)導(dǎo)致T細(xì)胞喪失攻擊癌細(xì)胞能力，因此PD-L1抑制劑用于阻止PD-L1結(jié)合PD-1，使T細(xì)胞能夠識別腫瘤細(xì)胞并清除。 羅氏旗下基因泰克公司研發(fā)的阿替利珠單抗是全球首款上市的PD-L1抑制劑，適用于至少5種以上的癌癥治療。
▲點(diǎn)擊放大查看更清楚 CTLA-4靶點(diǎn) CTL-4（CD152）與抗原提呈細(xì)胞表面的B7-1和B7-2結(jié)合時(shí)，可以競爭性抑制B7與T細(xì)胞表面的CD28結(jié)合，進(jìn)而抑制T細(xì)胞激活。通過抑制性抗體抑制CTLA4可以阻斷這一機(jī)制，增強(qiáng)T細(xì)胞活性。 伊匹單抗是全球第一款CTLA4抑制劑，常與納武利尤單抗聯(lián)合用藥以提高療效。
▲點(diǎn)擊放大查看更清楚 LAG-3靶點(diǎn) LAG-3（CD223）是一種免疫檢查受體蛋白，主要表達(dá)在活化的T細(xì)胞、NK細(xì)胞、B細(xì)胞等，通過與MHC II分子結(jié)合，下調(diào)T細(xì)胞活性。LAG-3抗體抑制劑可解除對T細(xì)胞的抑制，增強(qiáng)機(jī)體免疫應(yīng)答。 目前全球共有45款藥物在研，百時(shí)美施貴寶公司研發(fā)的瑞拉利單抗復(fù)合納武利尤單抗制劑在今年3月獲批上市，成為全球首款上市的LAG-3抑制劑。
▲點(diǎn)擊放大查看更清楚 TIGIT靶點(diǎn) TIGIT靶點(diǎn)是脊髓灰質(zhì)炎病毒受體/Nectin家族的成員，一旦與腫瘤細(xì)胞表面高表達(dá)的CD155配體結(jié)合，會(huì)抑制T細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的殺傷功能，造成腫瘤細(xì)胞免疫逃逸。 目前全球有多種抗TIGIT抗體藥物正在用于針對腫瘤的臨床試驗(yàn)。羅氏在今年3月份公布了SKYSCRAPER-02的研究最新結(jié)果，表明這項(xiàng)臨床未能達(dá)到無進(jìn)展生存期共同主要終點(diǎn)，在中期分析中也沒有達(dá)到總生存期的共同主要終點(diǎn)，并且在計(jì)劃的最終分析中不太可能達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。無疑是TIGIT靶點(diǎn)研究中的一次重大打擊，因此接下來其他公司公布的臨床數(shù)據(jù)將會(huì)變得非常關(guān)鍵。
▲點(diǎn)擊放大查看更清楚 TIM-3靶點(diǎn) TIM-3（CD366；HAVCR2）是一種跨膜蛋白，屬于TIM家族。TIM 家族由 TIM1-TIM8 八個(gè)成員組成，其中 TIM1、TIM3 和 TIM4 在人類中發(fā)現(xiàn)。TIM-3作為新型免疫靶點(diǎn)正掀起一股研究熱潮，18種新藥正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)，主要是單一療法或是聯(lián)合抗PD-1/PD-L1藥物療法進(jìn)行用藥，少部分新藥為雙特異性抗體（抗PD-1和抗TIM-3）；12種新藥正在進(jìn)行臨床前研究。目前沒有抗TIM-3藥物上市。 諾華制藥公司研發(fā)的MBG-453和葛蘭素史克公司研發(fā)的 TSR-022進(jìn)展最快，均處于III期臨床試驗(yàn)階段。也有不少國內(nèi)公司研發(fā)的抗TIM-3靶向藥物已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，實(shí)驗(yàn)結(jié)果令人期待。
▲點(diǎn)擊放大查看更清楚 ICOS靶點(diǎn) ICOS是一種在激活的T細(xì)胞上表達(dá)的免疫檢查點(diǎn)蛋白，屬于共刺激受體。 針對ICOS靶點(diǎn)的研究目前處于臨床早期階段，由葛蘭素史克公司研發(fā)的feladilimab（GSK3359609）治療頭頸部鱗狀細(xì)胞癌的兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)已被叫停。但該方向仍然是未來腫瘤免疫領(lǐng)域的重要靶點(diǎn)之一，其余公司的臨床項(xiàng)目仍在推進(jìn)，期待公布好的臨床數(shù)據(jù)。
▲點(diǎn)擊放大查看更清楚 BTLA靶點(diǎn) BTLA信號轉(zhuǎn)導(dǎo)包括ITIMs的磷酸化和含有SH2結(jié)構(gòu)域的磷酸酶1/SHP-2結(jié)合，從而抑制T細(xì)胞增值和細(xì)胞因子的產(chǎn)生。BTLA抑制T細(xì)胞的反應(yīng)被阻斷可進(jìn)一步改善腫瘤浸潤細(xì)胞功能，因此靶向BTLA具有研究前景。
▲點(diǎn)擊放大查看更清楚 VISTA靶點(diǎn) T細(xì)胞活化的V結(jié)構(gòu)域Ig抑制因子（VISTA）是一種新的免疫調(diào)節(jié)受體，作用于固有免疫和適應(yīng)性免疫。VISTA的廣泛表達(dá)使其相比其他免疫檢查點(diǎn)擁有更高的非冗余活性，使VISTA成為一個(gè)非常具有前景的腫瘤免疫治療靶點(diǎn)。 目前國外已有三家制藥公司開展了針對VISTA抗體的臨床試驗(yàn)，但大部分針對VISTA抗體所研發(fā)的藥物都處于臨床前研究，隨著學(xué)者們對該靶點(diǎn)認(rèn)識的深入，相信會(huì)有更多人加入到研究行列中。
▲點(diǎn)擊放大查看更清楚 B7-H3靶點(diǎn) B7-H3（CD276）是Ⅰ型跨膜蛋白，參與B7家族免疫共刺激和共抑制反應(yīng)，在多種實(shí)體瘤中過度表達(dá)， 而在正常組織中表達(dá)有限，因此是一個(gè)安全有效的靶點(diǎn)。目前針對B7-H3靶向治療的方法包括了單抗、雙抗、ADC藥物治療、CAR-T細(xì)胞療法等。
▲點(diǎn)擊放大查看更清楚 ILDR-2靶點(diǎn) ILDR2是負(fù)向調(diào)節(jié)T細(xì)胞應(yīng)答的新型B7家族蛋白，它在免疫細(xì)胞和炎癥組織中表達(dá)，具強(qiáng)大的T細(xì)胞抑制活性。而且，ILDR2-Fc通過調(diào)節(jié)免疫內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定和重建免疫耐受性的平衡來調(diào)節(jié)免疫，有潛力成為腫瘤免疫療法的新靶點(diǎn)。 目前針對ILDR2抗體的新藥研究進(jìn)展較慢，僅有拜耳研發(fā)的Bapotulimab進(jìn)入Ⅰ期臨床試驗(yàn)。  總結(jié) 目前的臨床試驗(yàn)開展主要聚焦于免疫檢查點(diǎn)抑制劑的聯(lián)合用藥以提高治療效果?；诿庖咧委煱悬c(diǎn)研發(fā)的藥物前景廣闊，隨著醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)研究的深入和制藥技術(shù)的發(fā)展，未來會(huì)有更多生物制藥公司加入到腫瘤免疫治療的研究賽道中。多項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行，究竟哪些藥物可以脫穎而出，再次掀起免疫治療界的浪潮，讓我們靜待花開！ 參考： |
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