膽紅素一直被認(rèn)為是人體內(nèi)的毒性代謝產(chǎn)物，在臨床中用于評(píng)估肝功能和黃疸。近年來的大量研究發(fā)現(xiàn)，膽紅素是一種天然的內(nèi)源性抗氧化劑，具有重要的生理功能，包括抗自由基、抗炎、抗補(bǔ)體、抗免疫和抗血管平滑肌增殖作用，可保護(hù)血管內(nèi)皮功能，并能抑制血小板活化等。本文就膽紅素的生理功能、膽紅素水平與冠心病風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系、膽紅素在冠心病發(fā)病過程中的生理性保護(hù)作用進(jìn)行綜述。 一、膽紅素的生理功能 1.膽紅素的來源及代謝： 膽紅素是人體膽汁中的主要色素，是鐵卟啉化合物的主要代謝產(chǎn)物，正常人每日可產(chǎn)生膽紅素250～350 mg。膽紅素在體內(nèi)有2個(gè)主要來源： (1)被肝、脾、骨髓單核-巨噬細(xì)胞吞噬的衰老紅細(xì)胞，分解釋放出血紅蛋白，而后分解成為珠蛋白和血紅素，血紅素在血紅素加氧酶的催化下分解為膽綠素、一氧化碳和二價(jià)鐵離子，膽綠素則在膽綠素還原酶的作用下還原成膽紅素，此種方式占膽紅素生成量的80%以上； (2)還有10%的膽紅素是由骨髓幼稚紅細(xì)胞的血紅蛋白和肝內(nèi)含有亞鐵血紅素的蛋白質(zhì)分解代謝產(chǎn)生，稱之為旁路膽紅素。由上述途徑形成的膽紅素為非結(jié)合膽紅素，非結(jié)合膽紅素與血漿白蛋白結(jié)合后輸送到肝臟。在肝細(xì)胞內(nèi)，在尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶(uridine diphosphate-glucuronosyltransferase，UGT)的催化下，通過結(jié)合反應(yīng)將脂溶性非結(jié)合膽紅素轉(zhuǎn)化為水溶性結(jié)合膽紅素，形成膽汁。 在生理狀態(tài)下，通常大約不到10%的膽紅素在排入腸道后，被還原為尿膽原和糞膽原，其中大部分排出體外，小部分參加'肝腸循環(huán)'。在正常情況下，血清總膽紅素濃度為3.4～17.1 μmol/L，膽紅素在血液循環(huán)中的生成和排泄保持著動(dòng)態(tài)平衡。 2.膽紅素代謝的相關(guān)酶系： 血紅素加氧酶(heme oxygenase，HO)是血紅素分解代謝的起始酶及限速酶，也是目前已知最易被誘導(dǎo)的抗氧化防御酶。HO由不同基因編碼合成3種同工酶，分別為HO-1、HO-2和HO-3。HO-1又稱為誘導(dǎo)型酶，許多因素均可誘導(dǎo)其活性及蛋白表達(dá)增加，如低氧、氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、缺血再灌注、休克和重金屬等。 許多研究表明，HO-1在心血管系統(tǒng)中有調(diào)節(jié)血管緊張度、抗血管平滑肌增殖、抗內(nèi)皮細(xì)胞凋亡和血管形成等作用。HO-1的組織保護(hù)作用依賴于其終產(chǎn)物膽紅素和一氧化碳。HO-2則是血紅素氧化酶的另一種亞型，是腦內(nèi)血紅素氧化酶的主要亞型，具有神經(jīng)保護(hù)作用。HO-3在人體中不表達(dá)。 膽綠素還原酶催化膽綠素生成膽紅素，其有2種亞型，分別為膽綠素Ⅸα還原酶和膽綠素Ⅸβ還原酶?，F(xiàn)已證實(shí)，膽綠素Ⅸα還原酶蛋白與HO-1蛋白結(jié)合，從而調(diào)節(jié)HO-1的活性，促進(jìn)膽綠素的釋放；并且膽綠素Ⅸα還原酶蛋白也是HO-1在氧化應(yīng)激誘導(dǎo)下轉(zhuǎn)錄調(diào)控蛋白之一。Baranano等認(rèn)為，膽綠素Ⅸα還原酶缺陷型HeLa細(xì)胞的活性氧化粒子水平遠(yuǎn)高于野生型細(xì)胞，表明膽綠素Ⅸα還原酶具有抗氧化作用。 3.膽紅素的結(jié)構(gòu)： 在低氧環(huán)境中，膽紅素以酮式和醇式2種形式存在，具有特殊的卷曲結(jié)構(gòu)，含有一延伸的共軛雙鍵系統(tǒng)，在體內(nèi)與白蛋白結(jié)合后呈現(xiàn)不對(duì)稱性，使其分子C-10上的氫轉(zhuǎn)化為有活性的氫原子，極易與自由基結(jié)合，具有極強(qiáng)的抗氧化性，其無論是在血液循環(huán)中，還是在血管外間隙中，均具有抗氧化作用。 4.膽紅素的基因： 研究較多的基因包括UGT1A1和有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽1B1(SLCO1B1)基因。Hunt等通過分析膽紅素的基因分離現(xiàn)象，證實(shí)存在一種能提升膽紅素水平、預(yù)防冠心病的主要基因，并預(yù)測該基因可能是UGT1A1。后續(xù)研究表明，純合子UGT1A1*28等位基因攜帶者的膽紅素水平較高，而其心血管疾病患病率較低，UGT1A1*28(7/7基因型)可能在降低心血管疾病的發(fā)病及病死率中起到重要作用。 二、膽紅素與冠心病的關(guān)系 1.低濃度膽紅素與冠心病的相關(guān)性： 許多研究表明，低濃度膽紅素與心血管疾病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加呈正相關(guān)，認(rèn)為低血清膽紅素濃度(即<10>通過流行病學(xué)調(diào)查，首次發(fā)現(xiàn)冠心病的形成與血清膽紅素濃度呈負(fù)相關(guān)，當(dāng)血清膽紅素濃度下降到一半時(shí)，冠心病危險(xiǎn)性增加47%，并首次提出低濃度血清膽紅素是冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR＝1.94，95%CI 1.22～3.06，P<> Madhavan等的研究表明，有心血管疾病家族史的個(gè)體有較低的血清膽紅素濃度，提示低濃度血清膽紅素可能與遺傳因素有關(guān)。Turfan等的研究顯示，低血清膽紅素濃度與冠心病嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)(P<> Kim等的研究表明，膽紅素與Framingham危險(xiǎn)評(píng)分呈負(fù)相關(guān)(女性：r＝－0.086, P<>r＝－0.104, P<>r＝－0.067，P<>r＝－0.128,P<>納入研究對(duì)象130 052例，平均隨訪43個(gè)月，發(fā)現(xiàn)膽紅素與心血管事件呈非線性(U形)相關(guān)(P<0.000 1)；膽紅素濃度為5="" μmol/l的患者與膽紅素濃度為10=""> 研究證實(shí)，低膽紅素濃度與血紅蛋白濃度增加，以及甘油三酯、極低密度脂蛋白膽固醇、載脂蛋白B和高密度脂蛋白膽固醇的降低相關(guān)。也有研究表明，低膽紅素濃度與糖耐量異常有關(guān)。研究顯示，低血清膽紅素濃度者易患代謝綜合征，而代謝綜合征可以顯著提高心臟病和卒中的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。 2.高濃度膽紅素與冠心病的相關(guān)性： 高濃度膽紅素與心血管疾病的相關(guān)性也日益受到廣泛的關(guān)注。Novotny和Vítek的薈萃分析結(jié)果表明，血清膽紅素濃度與男性動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展呈負(fù)相關(guān)和劑量-反應(yīng)關(guān)系。 研究顯示，血清膽紅素濃度> 17 mmol/L者患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)降低80%。溫和升高的非結(jié)合膽紅素與心血管疾病包括心肌梗死、外周動(dòng)脈疾病和缺血性心臟病呈負(fù)相關(guān)(r＝－0.361, P<0.000>Gullu等的研究表明，高濃度血清膽紅素能增加冠狀動(dòng)脈的血流儲(chǔ)備，改善冠狀動(dòng)脈微循環(huán)功能及冠狀動(dòng)脈粥樣硬化程度。 目前有一種假設(shè)稱，升高的血清膽紅素濃度可降低家族性高膽固醇血癥患者的心血管疾病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。Inoguchi等的研究表明，與單純患有糖尿病患者比較，糖尿病合并良性非結(jié)合性膽紅素血癥患者發(fā)生血管并發(fā)癥(包括心血管疾病、腦血管疾病)的可能性較小。 這種保護(hù)機(jī)制尚不完全清楚，但是，輕微升高的非結(jié)合膽紅素可能會(huì)增加胰島素敏感性、放大胰島素信號(hào)和提高葡萄糖耐量。Vítek等在3年的跟蹤研究中發(fā)現(xiàn)，只有2%的良性非結(jié)合性膽紅素血癥患者發(fā)生缺血性心臟病，而一般人群為12.1%，表明良性非結(jié)合性膽紅素血癥可以明顯降低心血管疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。 三、膽紅素在心血管保護(hù)中的作用機(jī)制 詳細(xì)內(nèi)容請(qǐng)見下文 四、展望 詳細(xì)內(nèi)容請(qǐng)見下文 參考文獻(xiàn)【略】
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