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重磅品種的搖籃，整體市場(chǎng) 180 億美元。 融合蛋白是指利用基因工程等技術(shù)將某種具有生物學(xué)活性的功能蛋白分子與其他天然蛋白（融合伴侶）融合而產(chǎn)生的新型蛋白。功能蛋白通常是內(nèi)源性配體（或相應(yīng)受體），如細(xì)胞因子、激素、生長(zhǎng)因子、酶等活性物質(zhì)， 融合伴侶主要包括免疫球蛋白、白蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白等。主要作用有兩點(diǎn)： 1）提高功能蛋白的穩(wěn)定性、延長(zhǎng)在體內(nèi)的代謝時(shí)間； 2）融合一個(gè)或多個(gè)功能片段，形成高效靶向藥物。自 1998 年全球第一個(gè)融合蛋白藥物依那西普上市以來，全球已經(jīng)上市了13 個(gè) Fc 融合蛋白藥物、 2 個(gè)白蛋白融合蛋白藥物、 1 個(gè) CTP 融合蛋白藥物，合計(jì)約 180 億美元市場(chǎng)規(guī)模。 其中依那西普年銷售額超過 90 億美元，阿柏西普 40 億美元、度拉魯肽 9 億美元。 融合蛋白在長(zhǎng)效技術(shù)中優(yōu)勢(shì)明顯。 人體內(nèi)存在的天然活性物數(shù)量巨大，但目前作用機(jī)制明確、應(yīng)用到治療領(lǐng)域的僅幾十種，并且由于大部分穩(wěn)定性差、半衰期短，直接作為藥物使用需要頻繁給藥，在臨床應(yīng)用上受到限制。目前蛋白（多肽）藥物長(zhǎng)效化的實(shí)現(xiàn)策略主要包括聚乙事醇化（PEG）、蛋白融合、微球化、糖基化或脂肪酸修飾。幾種長(zhǎng)效技術(shù)各有優(yōu)劣： PEG修飾應(yīng)用超過 20 年，而 PEG 作為人體內(nèi)異物有潛在風(fēng)險(xiǎn)；微球?qū)夹g(shù)和個(gè)性化要求高，同時(shí)對(duì)大分子藥物的損耗大；糖基化、脂肪酸修飾等技術(shù)的缺點(diǎn)在于后期的修飾改造、純化較為復(fù)雜。融合蛋白技術(shù)主要依靠融合伴侶的長(zhǎng)效機(jī)制，可通過 FcRn 介導(dǎo)的循環(huán)途徑和增加分子大小來延長(zhǎng)半衰期；仍基因水平將融合伴侶與效應(yīng)分子連接在一起，不需要額外的化學(xué)修飾，純化、制備過程簡(jiǎn)單，質(zhì)量控制也相對(duì)容易，綜合來看是非常有前景的一種長(zhǎng)效化手段。 常用的融合伴侶包括抗體 Fc、人血清白蛋白和 CTP。 其中 Fc 融合蛋白應(yīng)用最多，可利用抗體 Fc 段介導(dǎo) ADCC、 CDC 等各種生物學(xué)功能，并可根據(jù) 4 種亞型介導(dǎo)的細(xì)胞毒差異選擇融合伴侶。明星產(chǎn)品依那西普、阿柏西普、康柏西普、度拉魯肽均屬于 Fc 融合蛋白。人血清白蛋白( HSA) 是血漿中含量最多的可溶性蛋白，無免疫原性、組織分布廣，本身也是天然載體， GLP-1 受體激動(dòng)劑阿必魯肽、凝血因子 IX 白蛋白融合蛋白兩個(gè)產(chǎn)品上市，近 10 個(gè)產(chǎn)品在研。 CTP 為人絨毛膜促性腺激素β亞基羧基末端肽，是人體自身的天然長(zhǎng)效融合伴侶，所以免疫源性非常低；構(gòu)廸突變體時(shí)不需要插入連接序列而直接在 C 端或 N 端融合，設(shè)計(jì)簡(jiǎn)單靈活。目前CTP 融合類產(chǎn)品僅默克公司的絨促卵泡素α注射劑在歐洲上市，近十款產(chǎn)品處于在研階段。 抗體融合蛋白vs單抗：從早期的療效無差異到更優(yōu)?？贵w融合蛋白和單克隆抗體的結(jié)構(gòu)和作用機(jī)理相似，融合蛋白可連接多個(gè)受體結(jié)構(gòu)域從而結(jié)合更多類型相似配體，理論上可達(dá)到更好的效果。隨著DNA重組、蛋白表達(dá)等技術(shù)的成熟，融合蛋白將應(yīng)用于更多靶向藥物的開發(fā)。依那西普與英夫利昔單抗、阿達(dá)木單抗作用有細(xì)微差別，依那西普能結(jié)合更多型TNF配體、并且不裂解細(xì)胞造成額外損傷，但三者臨床療效無顯著差異。雷珠單抗、康柏西普、阿柏西普均是VEGF靶點(diǎn)抑制劑，由于兩個(gè)融合蛋白包含多個(gè)功能結(jié)構(gòu)域，能與VEGF-A、VEGF-B以及PIGF結(jié)合，而雷珠單抗只與VEGF-A結(jié)合。頭對(duì)頭試驗(yàn)中阿柏西普療效優(yōu)于雷珠單抗。 |
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