什么是Fc融合蛋白？
Fc融合蛋白是一種新型的重組蛋白，是利用基因工程技術(shù)把免疫球蛋白的Fc段結(jié)合到某種具有生物學活性的功能蛋白分子上形成的，為原來的功能蛋白附加了抗體的性質(zhì)。

 

Fc融合蛋白的優(yōu)點

長效性
這類蛋白制成的藥物在血漿內(nèi)有比較長的半衰期，F(xiàn)c 片段通過 CH2-CH3 與 FcRn 結(jié)合并呈 pH 依賴性：在 pH 7.4 的生理條件下，F(xiàn)cRn 與Fc 不結(jié)合；在細胞內(nèi)涵體 pH 6.0~6.5 的酸性條件下，兩者結(jié)合，從而避免融合分子在細胞內(nèi)被溶酶體等快速降解。

穩(wěn)定性
Fc融合蛋白可以通過 Fc 鉸鏈區(qū)的二硫鍵連接形成穩(wěn)定的二聚體，進一步通過對二硫鍵的基因工程改造和修飾，還可以使 Fc 融合蛋白聚集成六聚體復合物。Fc 區(qū)域可以獨立折疊，保證伴侶分子體內(nèi)外的穩(wěn)定性。
簡化純化流程
以Protein A 親和柱為例，它對于IgG的Fc段具有特異性的親和作用，而對于其他雜蛋白沒有或者只有很弱的結(jié)合，因此當重組蛋白應用基因工程技術(shù)與IgG的Fc段進行融合以后也可以被親和柱吸附，簡化了 Fc 融合蛋白的純化步驟。

Fc融合蛋白的應用

藥物領(lǐng)域
傳統(tǒng)的蛋白類藥物因其在血漿內(nèi)半衰期短，為了達到治療效果需要長期大劑量給藥，帶來嚴重的副作用，而Fc融合蛋白大幅度延長藥物的半衰期，并且經(jīng)過改造還能進一步延長，如阿斯利康的 Motavizumab-YTE 突變體的 Fc 段包含了3個突變：“YTE”，即 252、254 和 256 位的蛋氨酸、絲氨酸和蘇氨酸分別被酪氨酸、T 和谷氨酸替換，Ⅰ期臨床研究證實本品在健康人體內(nèi)的血漿半衰期達到100d，約為 Motavizumab 原型的 2~4 倍，而清除率僅為原型的 71%~86%。
截止2019年，由FDA批準上市的Fc融合蛋白類藥物主要有7種，均由重組內(nèi)源性多肽或其突變體與Fc片段融合而成，大多數(shù)涉及自身免疫性疾病的治療；在表達方式上，除了個別用大腸桿菌，其他均由哺乳動物細胞表達。

FDA批準的Fc融合蛋白類藥物

疫苗領(lǐng)域
Fc融合蛋白的功能蛋白部分可以是細胞因子、毒素、受體、酶、抗原肽等，因此我們可以通過一系列方法得到相應的抗原以后加上Fc段作為抗原的運載工具，靶向結(jié)合上APC（表面能表達FcR），縮短抗原在血漿中的游離時間，減少蛋白酶對抗原的降解，提高抗原半衰期，從而加強抗原的呈遞。隨著細胞內(nèi)能夠結(jié)合Fc并影響免疫反應的受體蛋白不斷被發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)c融合蛋白類疫苗能結(jié)合的受體將不僅僅局限于APC，應用前景也將大大擴展。

其他應用 Fc融合蛋白穩(wěn)定性相較于單一的功能蛋白更好，并且可以通過Fc與protein A/G的結(jié)合作用，將Fc融合蛋白綁定在連有protein A/G的固相載體上，構(gòu)建蛋白微陣列或微球，從而捕獲復雜組分（血液、組織液、細胞裂解液等等）中能與之特異性結(jié)合的待測蛋白，以探索蛋白之間的相互作用。

結(jié)語： Fc融合蛋白作為一個新型重組蛋白，憑借其獨特的結(jié)構(gòu)和活性特點，在臨床和非臨床領(lǐng)域都將有著廣泛的應用前景。

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