來自比利時(shí)university hospital KU leuven的Johan Vansteenkiste教授大會(huì)現(xiàn)場(chǎng)點(diǎn)評(píng)。

Johan Vansteenkiste教授在開場(chǎng)中提到，如果說去年ESMO年會(huì)的Keynote-024研究是肺癌免疫治療的“地震”，那么今年P(guān)ACIFIC研究可以說是一場(chǎng)“海嘯”，這場(chǎng)海嘯帶來的是“風(fēng)險(xiǎn)還是獲益呢？（of risk or of benefit？）”

Johan教授主要從以下幾個(gè)方面進(jìn)行點(diǎn)評(píng)：

1. PACIFIC研究適用人群？

PACIFIC研究的入組人群：不可手術(shù)切除的III期NSCLC，這部分患者的治療模式從1980的單純放療，發(fā)展到1990年的放療聯(lián)合化療；2000年后正式確立了同步放化療的地位?；颊叩闹形籓S從10個(gè)月延長(zhǎng)至18個(gè)月。

2. PACIFIC研究的整體設(shè)計(jì)是否合理？

自2000年確立了2周期EP方案同步化療60Gy的方案以后，我們開展了很多的研究探索，如RTOG0617和PROCLAIM，但均以失敗告終，提高胸部放療劑量或加用靶向藥物均未能給患者帶來獲益。聯(lián)合免疫治療的研究START，也以失敗告終。

因此，對(duì)于不可手術(shù)的III期NSCLC患者，我們亟需新的有效的治療策略。結(jié)合PACIFIC的研究設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)假設(shè)來看，PACIFIC研究的設(shè)計(jì)是非常合理的。

3. PACIFIC研究結(jié)果：我們看到哪些風(fēng)險(xiǎn)和獲益？

獲益：我們看到PACIFIC研究達(dá)到主要終點(diǎn)，與標(biāo)準(zhǔn)治療相比，Durvalumab延長(zhǎng)無疾病進(jìn)展生存超過11個(gè)月（16.8個(gè)月 vs. 5.6個(gè)月；HR=0.52；95%CI：0.42-0.65）。Durvalumab組對(duì)比安慰劑組，顯著提高ORR，兩組分別為28.4% vs. 16.0% (RR=1.78; 95%CI:1.27-2.51)。此外，評(píng)估兩組至患者死亡或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的時(shí)間，Durvalumab組亦顯著優(yōu)于安慰劑組（23.2個(gè)月 vs. 14.6個(gè)月；HR=0.52；95%CI：0.39-0.69；P<0.0001）。

風(fēng)險(xiǎn)：安全性對(duì)比上，接受Durvalumab治療的患者與使用安慰劑的患者相比，最常見的治療相關(guān)不良事件 (AE) 是咳嗽（35.4% vs. 25.2%）和肺炎/放射性肺炎（33.9% vs. 24.8%）；3-4度AE度發(fā)生率均較低。

4. PACIFIC研究尚未回答的問題？

A． PFS vs. OS。

既往關(guān)于免疫檢查點(diǎn)抑制劑的臨床研究，除Keynote024研究外，多數(shù)研究均未觀察到PFS的獲益。此外，在III期肺癌中，因?yàn)榉暖熀罄m(xù)的一些并發(fā)癥對(duì)療效評(píng)估的影響，PFS并不能很好的反映患者OS的獲益。

B. 在既往所有的颶風(fēng)研究均為陰性結(jié)果的情況下，為什么PACIFIC研究可以取得陽性結(jié)果？

一方面，我們看到了免疫檢查點(diǎn)抑制劑在IV期患者中取得地震式革新的同時(shí)，這些獲益同樣可以轉(zhuǎn)化到III期的NSCLC患者。另一方面，放療和免疫檢查點(diǎn)抑制劑可能是非常好的聯(lián)合伴侶：放療可以通過誘導(dǎo)腫瘤微環(huán)境釋放一系列的趨化因子，促進(jìn)腫瘤新抗原的釋放，上調(diào)PD-1和PD-L1的表達(dá)，此外，放療還顯示出遠(yuǎn)隔效應(yīng)。

目前，在一些動(dòng)物模型的研究中顯示，免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合放療，有協(xié)同效應(yīng)，優(yōu)于單純放療，且在放療開始后盡早使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑效果更好。值得期待是，目前正在進(jìn)行這方面的臨床研究探索（ETOP 6-14 NICOLAS研究）。

5. 結(jié)論：PACIFIC是一場(chǎng)怎樣的海嘯？

毫無疑問，PACIFIC研究達(dá)到了PFS的研究終點(diǎn)，過去數(shù)十年，我們終于迎來了III期NSCLC第一個(gè)陽性的研究結(jié)果， Durvalumab組對(duì)比安慰劑組顯著延長(zhǎng)患者的PFS達(dá)11個(gè)月。期待OS的結(jié)果?。。?/p>

PACIFIC 試驗(yàn)的首席研究者，來自西班牙馬德里Hospital Universitario Doce de Octubre醫(yī)院的 Luis Paz-Ares教授在會(huì)議現(xiàn)場(chǎng)匯報(bào)研究結(jié)果。

Luis Paz-Ares教授現(xiàn)場(chǎng)報(bào)道

約1/3的NSCLC患者診斷時(shí)為局部晚期（III期），不可手術(shù)切除的，一般狀態(tài)較好的III期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療方案為鉑類為基礎(chǔ)的化療同步放療?；颊呓邮芡椒呕煹闹形籔FS為8-10個(gè)約，5年生存率為15%。過去幾年，關(guān)于局部晚期NSCLC治療一直沒有取得重要進(jìn)展，亟需新的有效的治療策略。PACIFIC研究是第一項(xiàng)隨機(jī)III期臨床研究，評(píng)估免疫檢查點(diǎn)抑制劑用于局部晚期不可手術(shù)切除的NSCLC的療效。Durvalumab是抗PD-1單抗，可以逆轉(zhuǎn)PD-1介導(dǎo)的抑制性信號(hào)，增加效應(yīng)T細(xì)胞的功能，恢復(fù)腫瘤細(xì)胞殺傷作用。

PACIFIC 是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的國(guó)際多中心臨床研究，2:1隨機(jī)，Durvalumab作為維持治療用于接受了標(biāo)準(zhǔn)的含鉑方案同步放化療后，未發(fā)生疾病進(jìn)展的無法手術(shù)切除的局晚期（III期）非小細(xì)胞肺癌者。該試驗(yàn)在 26 個(gè)國(guó)家/地區(qū)的 235 個(gè)中心進(jìn)行，入組 702例患者。研究的主要終點(diǎn)為PFS和OS，次要終點(diǎn)包括 PFS 率與 OS率 、客觀緩解率 (ORR) 及緩解持續(xù)時(shí)間等。

中位隨訪時(shí)間為14.5個(gè)月（范圍：0.2-29.9），Durvalumab與安慰劑組的患者基線特征均衡。研究達(dá)到主要終點(diǎn)，與標(biāo)準(zhǔn)治療相比，Durvalumab延長(zhǎng)無疾病進(jìn)展生存超過11個(gè)月（16.8個(gè)月 vs. 5.6個(gè)月；HR=0.52；95%CI：0.42-0.65），Durvalumab是第一個(gè)在III期NSCLC患者帶來PFS顯著獲益的免疫檢查點(diǎn)抑制劑。

在預(yù)設(shè)的所有亞組（包括PD-L1表達(dá)狀態(tài)）中，均觀察到Durvalumab組PFS的獲益。此外，使用Durvalumab的患者與服用安慰劑的患者相比，發(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)更低。

Durvalumab組對(duì)比安慰劑組，顯著提高ORR，兩組分別為28.4% vs. 16.0% (RR=1.78; 95%CI:1.27-2.51)。中位療效持續(xù)時(shí)間分別為未達(dá)到vs. 13.8個(gè)月（HR=0.43；95%CI：0.22-0.84）。

安全性分析：接受Durvalumab治療的患者與使用安慰劑的患者相比，最常見的治療相關(guān)不良事件 (AE) 是咳嗽（35.4% vs. 25.2%）、肺炎/放射性肺炎（33.9% vs. 24.8%）、疲勞（23.8% vs.20.5%）、呼吸困難（22.3% vs. 23.9%）以及腹瀉（18.3% vs.18.8%）。在服用Durvalumab的患者中，29.9%的患者出現(xiàn)了3-4 級(jí)的AE，15.4% 的患者因AE 中止治療，而對(duì)于服用安慰劑的患者發(fā)生率分別為 26.1% 與 9.8%。

研究結(jié)論：在預(yù)設(shè)的中期分析中，Durvalumab相比安慰劑顯著改善患者的PFS，延長(zhǎng)時(shí)間>11個(gè)月；在所有的亞組分析中，均觀察到Durvalumab的獲益。相比于安慰劑，接受Durvalumab治療的患者，新病灶的發(fā)生率顯著降低，包括腦轉(zhuǎn)移灶。PACIFIC 試驗(yàn)將繼續(xù)評(píng)估另一個(gè)首要研究終點(diǎn)總生存 (OS)。

目前，PACIFIC試驗(yàn)的詳細(xì)數(shù)據(jù)已同步在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）在線刊登。