二甲雙胍 1921 年問世，因恰逢胰島素的出現(xiàn)以及苯乙雙胍強(qiáng)效降糖作用和雙胍類藥物乳酸中毒的副作用曝光，二甲雙胍也受到了質(zhì)疑。直至 1977-1997 一項(xiàng)隨訪 10 年的英國糖尿病前瞻性研究（UKPDS）奠定了它在 2 型糖尿病 (T2DM) 治療中的關(guān)鍵地位。1994 年美國 FDA 批準(zhǔn)二甲雙胍用于 2 型糖尿病。

除能有效控制血糖、乳酸酸中毒發(fā)生率較低外，越來越多研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍降糖外的作用，如可降低心血管事件及某些腫瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，預(yù)防卵巢過度刺激綜合征，減輕 T2DM 肥胖患者體重，抗衰老延長壽命等。二甲雙胍現(xiàn)已成為全球范圍最常用于 T2DM 的藥物，那么在 2016 年研究者們對(duì)于二甲雙胍又有哪些新發(fā)現(xiàn)呢？

二甲雙胍與神經(jīng)退行性疾病

目前關(guān)于二甲雙胍和神經(jīng)退行性疾病的研究結(jié)果存在爭議，一些研究表明二甲雙胍可降低認(rèn)知能力下降的風(fēng)險(xiǎn)，但是也有研究顯示由于缺乏維生素 B12，服用二甲雙胍的患者認(rèn)知能力更差，長期使用會(huì)輕度增加阿爾茨海默氏癥的風(fēng)險(xiǎn)。

2016 年 6 月美國糖尿病協(xié)會(huì)科學(xué)會(huì)議上，來自杜蘭大學(xué)的 Qian Shi 博士研究發(fā)現(xiàn)，在排除神經(jīng)病變、維生素 B12 缺乏、現(xiàn)有的神經(jīng)退行性疾病、認(rèn)知功能障礙、遲發(fā)效應(yīng)的腦血管疾病、癌癥、終末期腎臟疾病的 50 歲以上應(yīng)用胰島素的糖尿病患者中，二甲雙胍和神經(jīng)退行性疾病的保護(hù)關(guān)系在 2 年后才有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，在老年癡呆癥和帕金森方面，具有類似的風(fēng)險(xiǎn)減少結(jié)果，但在其他亞型疾病中沒有看到正面結(jié)果 ^1,2。

二甲雙胍與肥胖相關(guān)性糖尿病

目前二甲雙胍的作用機(jī)制并未完全闡明，但已知路徑包括 AMP 活化蛋白激酶（AMPK）的活化，這種酶在胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和葡萄糖代謝過程中發(fā)揮重要作用，可增加胰島素敏感性，還可拮抗胰高血糖素，從而降低血糖水平。在肥胖疾病中，脂肪纖維化逐漸成為白色脂肪組織是發(fā)生代謝紊亂的標(biāo)志之一。脂肪組織纖維化會(huì)損傷脂肪細(xì)胞的可塑性，但是對(duì)于肥胖發(fā)生過程中，白色脂肪組織如何發(fā)生細(xì)胞外基質(zhì)異常重塑的相關(guān)研究仍較少。

2016 年 8 月，美國波士頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院華人學(xué)者 Mengwei Zang 領(lǐng)導(dǎo)的研究小組在國際學(xué)術(shù)期刊 Diabetes 上發(fā)表了一項(xiàng)最新研究，他們發(fā)現(xiàn)誘導(dǎo)肥胖的模型小鼠在進(jìn)行了二甲雙胍藥物治療后，脂肪細(xì)胞周圍膠原沉積減少，一些參與纖維化形成的基因表達(dá)也出現(xiàn)了下降。隨后研究人員進(jìn)行了信號(hào)通路分析，發(fā)現(xiàn)二甲雙胍能夠通過激活 AMPK 抑制 TGF-beta1/Smad3 信號(hào)途徑，抑制白色脂肪組織發(fā)生纖維化，改善脂肪組織纖維化導(dǎo)致的胰島素抵抗，這一研究結(jié)果為肥胖及糖尿病治療提供了新的信息 ³。

二甲雙胍與哮喘

研究顯示，胰島素耐受、代謝綜合征和糖尿病可能在「肥胖哮喘」的病理生理學(xué)過程中發(fā)揮重要作用。而動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，二甲雙胍可緩解肥胖小鼠的過敏性嗜酸粒細(xì)胞氣道炎癥，使支氣管肺泡灌洗中嗜酸細(xì)胞和腫瘤壞死因子（TNF-α）水平正?；?，并恢復(fù)肺組織中的 AMPK 水平，還可以通過 AMPK 依賴性通道抑制氣道平滑肌細(xì)胞增殖。那么具有改善胰島素抵抗及肥胖的二甲雙胍可否減少哮喘發(fā)生率呢？

2016 年 10 月，一篇發(fā)表于 Respirology 的文章給出了答案：研究者利用來自于臺(tái)灣國民健康保險(xiǎn)研究數(shù)據(jù)庫（NHIRD）的數(shù)據(jù)，通過回顧性隊(duì)列研究方法，分析了哮喘和糖尿病患者處方二甲雙胍 3 年內(nèi)的數(shù)據(jù)，在調(diào)整幾項(xiàng)臨床協(xié)變量后，發(fā)現(xiàn)使用二甲雙胍與哮喘發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)及住院率降低顯著相關(guān)，服用二甲雙胍可使哮喘和糖尿病成人患者臨床受益 ⁴。

二甲雙胍與癌癥

AMPK 蛋白質(zhì)激酶是細(xì)胞中調(diào)節(jié)多種代謝途徑、維持能量平衡的重要分子，二甲雙胍的諸多藥效都是通過激活 AMPK 得以實(shí)現(xiàn)。2016 年 10 月，廈門大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院林圣彩教授課題組在 Cell Metabolism 上發(fā)表論文，從分子層面揭開了二甲雙胍降糖作用的新機(jī)制，并且找到了該藥抗癌作用相關(guān)的新線索。研究組發(fā)現(xiàn)二甲雙胍除能激活 AMPK 外，還能夠抑制一種名為 mTOR 的信號(hào)通路，其與細(xì)胞增殖密切相關(guān)，而這條通路的抑制很有可能與降低患癌風(fēng)險(xiǎn)有關(guān) ⁵。

二甲雙胍與腸道微生物

2015 年 12 月，Natural 上的一篇研究表明，當(dāng)糖尿病患者在接受二甲雙胍治療時(shí)，其腸道細(xì)菌的組成及功能均發(fā)生了改變，細(xì)菌生成某些類型短鏈脂肪酸（如丁酸、丙酸）的能力增強(qiáng)。2016 年 11 月，一篇發(fā)表在 Diabetes Care 雜志上的文章提出，二甲雙胍除能夠豐富產(chǎn)生腸道短鏈脂肪酸的相關(guān)微生物（包括 Butyrivibrio、Bifidobacterium bifidum、Megasphaera）外，還可以通過增加 Akkermansia muciniphila（一種人類腸道粘蛋白降解細(xì)菌）和普氏菌的一個(gè) OUT（Operational Taxonomic Unit）調(diào)節(jié)腸道微生物的組成，這可能也是二甲雙胍為何會(huì)產(chǎn)生胃腸道不良反應(yīng)（腸胃氣脹）原因之一。但這些作用是否與二甲雙胍的降糖和抗炎活性有關(guān)，以及其他降糖藥物能否有改善腸道菌群的作用，仍需進(jìn)一步研究證實(shí) ⁶。

二甲雙胍與抗精神病藥誘發(fā)的血脂異常

精神分裂癥患者死于心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)約為正常人群的兩倍，這在一定程度上應(yīng)歸因?yàn)榭咕癫∷幬锏母弊饔谩？咕癫∷帲貏e是非典型抗精神病藥會(huì)引起嚴(yán)重的不良代謝反應(yīng)，如氯氮平和奧氮平易導(dǎo)致體重增加和胰島素抵抗，利培酮可導(dǎo)致胰島素抵抗和血脂異常。據(jù)統(tǒng)計(jì)，約 66% 的慢性精神分裂癥在用抗精神病藥治療后有血脂異常情況，然而目前缺乏相應(yīng)的干預(yù)措施來控制抗精神病藥誘導(dǎo)的血脂異常。

中南大學(xué)湘雅二院的趙靖平教授研究團(tuán)隊(duì)繼 2008 年在 JAMA 雜志上發(fā)表二甲雙胍在對(duì)抗精神病藥誘導(dǎo)的體重增加和胰島素抵抗方面比單獨(dú)的生活方式干預(yù)更有效研究結(jié)論后，今年 11 月又在 Molecular Psychiatry 雜志發(fā)文指出，對(duì)于血脂異常的精神分裂癥患者，二甲雙胍能顯著減輕體重、身體質(zhì)量指數(shù)、胰島素、胰島素抵抗指數(shù)、總膽固醇和甘油三酯水平，并能增加 HDL-C 的水平。其中，服用二甲雙胍 12 周后，開始對(duì)體重和胰島素抵抗有效果，并在第 24 周進(jìn)一步改善，對(duì)于血脂異常則在第 24 周后顯效。這一研究為治療抗精神病藥物引起的代謝異常提供了新思路 ⁷。

二甲雙胍與蜜月期

1 型糖尿病在發(fā)病初期經(jīng)過胰島素強(qiáng)化治療，一部分患者進(jìn)入典型緩解期，患者胰島 β 細(xì)胞功能改善，胰島素敏感性增加，胰島素用量減少，部分患者甚至可以停用胰島素，稱為「糖尿病蜜月期」。一般蜜月期可持續(xù)數(shù)月至數(shù)年不等，然而目前關(guān)于延長患者蜜月期治療方案的研究極少。

2016 年 11 月，來自美國亞特蘭大 Emory 大學(xué)醫(yī)學(xué)院的 Priyathama Vellanki 研究團(tuán)隊(duì)開展的一項(xiàng)二甲雙胍延長蜜月期相關(guān)研究的結(jié)果刊登在 Diabetes Care 雜志上。該研究以高血糖無復(fù)發(fā)生存期為主要觀察指標(biāo)，以對(duì) β 細(xì)胞功能和胰島素敏感性的影響為次要指標(biāo)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)二甲雙胍組較安慰劑組復(fù)發(fā)概率明顯減少，無復(fù)發(fā)生存期明顯延長，二甲雙胍可通過改善胰島 β 細(xì)胞功能來預(yù)防高血糖的復(fù)發(fā)。因此，對(duì)于處于蜜月期的糖尿病患者， 二甲雙胍可增加臨床獲益 ⁸。

參考文獻(xiàn)

1. American Diabetes Association 2016 Scientific Sessions; The Effect of Metformin Exposure on Neurodegenerative Disease among Elder Adult Veterans with Diabetes Mellitus .June 11, 2016; New Orleans, Louisiana.

2. Metformin Linked to Lower Neurodegenerative Disease Risk.Medscape.June 11, 2016.

3. Luo T, Nocon A, Fry J, et al. AMPK Activation by Metformin Suppresses Abnormal Extracellular Matrix Remodeling in Adipose Tissue and Ameliorates Insulin Resistance in Obesity. Diabetes , 2016,65(8): 2295-2310.

4. Forno E. Asthma and diabetes: Does treatment with metformin improve asthma? Respirology, 2016, 21(7): 1144-1145.

5. Zhang CS, Li M, Ma T, Zong Y,et al. Metformin Activates AMPK through the Lysosomal Pathway. Cell Metab, 2016, 24(4): 521-522.

6. Jacobo de la Cuesta-Zuluaga, Noel T. Mueller, Vanessa Corrales-Agudelo, et al. Metformin Is Associated With Higher Relative Abundance of Mucin-Degrading Akkermansia muciniphila and Several Short-Chain Fatty Acid–Producing Microbiota in the Gut. Diabetes Care, 2016, dc161324.

7. Wu RR, Zhang FY,Gao KM, et al. Metformin treatment of antipsychotic-induced dyslipidemia: an analysis of two randomized, placebo-controlled trials. Mol Psychiatry, 2016, 21(11): 1537-1544.

8. Priyathama Vellanki, Dawn D. Smiley, Darko Stefanovski, et al. Randomized Controlled Study of Metformin and Sitagliptin on Long-Term Normoglycemia Remission in African American Patients With Hyperglycemic Crises. Diabetes Care, 2016, 39(11): 1948-1955.