振奮！二甲雙胍榮登ASCVD一級預(yù)防舞臺

松靜空空 2019-07-12

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二甲雙胍受到指南推薦，在心血管領(lǐng)域再邁一步！

2型糖尿?。═2DM）是動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）的獨立危險因素，ASCVD則是糖尿病患者死亡和殘疾的主要原因^[1]。糖尿病治療的最終目的是預(yù)防或延緩ASCVD等并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展，提高生活質(zhì)量^[1]。所以積極干預(yù)T2DM是減少ASCVD事件發(fā)生的重要措施。

二甲雙胍應(yīng)用于臨床已有60余年歷史，是全球防控T2DM的核心藥物。在國內(nèi)外的權(quán)威糖尿病治療指南中，二甲雙胍永遠(yuǎn)處于一線降糖治療地位^[1,2]。但是二甲雙胍不只是糖尿病指南的紅人，在2019年美國心臟病學(xué)院（ACC）/美國心臟協(xié)會（AHA）頒布的《心血管疾病一級預(yù)防指南》（下文簡稱“新指南”）中，二甲雙胍也成為了寵兒！一起來瞧瞧吧！

二甲雙胍

榮登心血管一級預(yù)防的舞臺

新指南將成人T2DM患者的ASCVD一級預(yù)防單獨列章，并作出相關(guān)推薦。包括營養(yǎng)（個體化的心臟健康飲食攝入）、運動（保持至少每周150分鐘中等強度運動等）、藥物等，其中在藥物治療方面，新指南推薦“成人T2DM患者在疾病診斷時，應(yīng)采用二甲雙胍配合生活方式干預(yù)作為一線治療，可改善血糖控制并降低ASCVD風(fēng)險”（表1）^[3]。該推薦的證據(jù)等級為Ⅱa，即獲益遠(yuǎn)大于風(fēng)險，證據(jù)水平為B-R，即具有中等質(zhì)量的隨機對照研究及其Meta分析的證據(jù)^[3]。總的來看，證據(jù)力度較強。

表1 成人T2DM患者ASCVD一級預(yù)防推薦

另外，新指南還列出了T2DM患者心血管疾病一級預(yù)防的治療路徑。該路徑指出，對于糖化血紅蛋白＞6.5%的T2DM患者，二甲雙胍考慮作為改善血糖控制和降低心血管（CVD）風(fēng)險的一線治療藥物^[3]（圖1）。

圖1 T2DM患者心血管疾病一級預(yù)防的治療路徑

由此，二甲雙胍登上心血管一級預(yù)防的舞臺。上述推薦是基于多項循證證據(jù)而作出的。

UKPDS研究分析顯示，與傳統(tǒng)治療（單獨的生活方式）相比，二甲雙胍可顯著降低糖尿病相關(guān)的微血管和大血管并發(fā)癥風(fēng)險32% (P=0.002)，降低心肌梗死風(fēng)險39％(P=0.010)，降低全因死亡率風(fēng)險36％(P=0.011)^[4]。UKPDS 10年隨訪研究顯示，使用二甲雙胍治療帶來的大血管并發(fā)癥及死亡風(fēng)險的獲益具有延續(xù)效應(yīng)，且其降低死亡和心肌梗死的作用顯著優(yōu)于磺脲類和胰島素^[5]。

2016年發(fā)表的一篇系統(tǒng)性綜述表明，與磺脲類藥物相比，二甲雙胍在降低糖化血紅蛋白、體征和改善ASCVD結(jié)局方面有更好的獲益，而且安全性良好，治療成本低^[6]，因此有理由成為T2DM的一線治療。

SPREAD研究結(jié)果也顯示，對于有冠心病病史的T2DM 患者，與格列吡嗪組相比，二甲雙胍組的主要終點事件發(fā)生風(fēng)險降低46%^[7]。

二甲雙胍“護心”的可能機制

那么，二甲雙胍保護心血管的機制何在？這包括對心血管的間接效應(yīng)和直接效應(yīng)：

間接效應(yīng)

與T2DM并存的血脂異常、胰島素抵抗、肥胖、高血壓、非酒精性脂肪性肝病等，都是ASCVD的危險因素，控制風(fēng)險因素是減少ASCVD事件的重要措施。二甲雙胍可能通過減少心血管疾病的風(fēng)險因素而達到間接保護心血管作用。例如，二甲雙胍目前已被證實可降低血糖、改善非酒精性脂肪肝和胰島素抵抗、減輕體重、改善血脂（主要改善甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇及總膽固醇水平）以及抑制炎癥因子、血栓形成因子及趨化因子的釋放等^[8,9]。此外，通過改善胰島素抵抗及自主神經(jīng)功能、抑制交感神經(jīng)活性、增加壓力感受器的敏感性等，二甲雙胍還對合并高血壓的T2DM患者具有降壓作用^[10]。

直接效應(yīng)

二甲雙胍可通過激活 AMP激活的蛋白激酶（AMPK）、抑制核因子-κB的激活、抑制活性氧族及前列腺素的生成減輕多種因素誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞損傷，直接改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能^[11,12]。而且，二甲雙胍活化AMPK后能夠抑制ATP的消耗，對缺血再灌注心肌的保護作用，改善心肌能量代謝和心臟重構(gòu)^[13]。此外，活化的AMPK可在再灌注時磷酸化內(nèi)皮細(xì)胞 NO合酶（即eNOS），而磷酸化eNOS在再灌注損傷時也會產(chǎn)生一定的心肌保護作用^[14]。

總結(jié)

循證研究表明，作為T2DM治療的基礎(chǔ)藥物，二甲雙胍不僅療效顯著，而且還具有心血管保護作用，降低ASCVD風(fēng)險。2019年ACC/AHA心血管疾病一級預(yù)防指南推薦，T2DM患者診斷時應(yīng)在生活方式干預(yù)基礎(chǔ)上，將二甲雙胍作為一線降糖治療，其機制在于二甲雙胍對心血管的間接效應(yīng)和直接效應(yīng)。

參考文獻

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