中世紀的歐洲，在很多泥濘而昏暗的小巷里，無家可歸又身患瘟疫的人們，希望一種神奇的草能夠將他們從死神那里拉回來。這種草有一個俗氣的名字，叫山羊豆，同時也有一個浪漫的名字，叫法國丁香[1]。

山羊豆（Galega officinalis）

這種草當然治不了瘟疫，因為它是一種毒草。

然而，山羊豆又注定不是一種平凡的草。因為它和一種廣泛使用的降糖 “神藥”，二甲雙胍，有著密不可分的關系。故事就從這里開始了。

毒草與神藥

1656年，一位叫Culpeper的英國植物學家兼醫(yī)生，在他的一篇論文中首次描述道：山羊豆具有降血糖、治療多尿癥等的抗糖尿病作用[2]。

然而，那個時候，發(fā)現(xiàn)胰腺對血糖有調控作用的兩位科學家，約瑟夫·馮梅林和奧斯卡·閔科夫斯基都還沒有出生，人類對糖尿病的理解幾乎還是一片空白。

1891年，山羊豆被當做牧草引入美國。然而，不幸的是，一戶牧民發(fā)現(xiàn)他家的牲口在吃了這種植物之后，出現(xiàn)了肺水腫、低血壓、麻痹甚至死亡。這很快就讓山羊豆被列為有毒植物[3]。山羊豆的醫(yī)學價值仿佛就此擱淺了。

又過了幾十年，科學家們開始認識并合成出胍類物質。漸漸地，人們發(fā)現(xiàn)，原來山羊豆中也富含胍類物質，而其中的山羊豆堿（galegine），又叫異戊烯胍，正是導致牲口死亡的罪魁禍首，因為它能劇烈地降低血糖[1]。

山羊豆堿結構式

于是，科學家們開始在動物身上試驗山羊豆堿的糖尿病治療效果，但毫無疑問都失敗了。原因是：山羊豆堿的毒性太大了！

1922年，愛爾蘭化學家Emil Alphose Werner和James Bell首次合成出二甲雙胍[4]。

1929年，德國的科學家們發(fā)現(xiàn)，包括二甲雙胍在內的雙胍類物質，可以降低兔子和狗的血糖水平[5,6]。更重要的是，科學家們發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍在所有試驗過的胍類物質中毒性最低[6]。

故事講到這里，似乎二甲雙胍作為降糖藥應該呼之欲出了。然而，不要忘了，在那個時候，胰島素剛剛問世，班廷還沉浸在諾獎的喜悅中，人們把攻克糖尿病的希望都寄托在了胰島素上。在這個時間點上，二甲雙胍依然是沉默而不受人重視的。

時間到了1945年，一種叫做氯胍（paludrine）的抗瘧疾藥誕生了[7]。因為它長得跟山羊豆堿很像，于是就有科學家拿它在動物身上做實驗，研究它的降糖作用。結果不出所料，氯胍確實有降低血糖的作用[8]。

時空又轉化到了1949年的菲律賓，一位叫Garcia的菲律賓醫(yī)生報道稱，采用一種新合成的多亞甲基雙胍物質，F(xiàn)lumamine，不但能治療地方性瘧疾，還可以在24小時內緩解流感患者的癥狀，但是有不少流感患者在接受Flumamine治療時，會出現(xiàn)嚴重的低血糖[9]。

歷史總會出現(xiàn)很奇妙的瞬間。這個報道在幾年之后影響到了一位法國的醫(yī)生兼臨床藥理學家，讓·斯特恩（Jean Sterne）。

讓·斯特恩（Jean Sterne）

1956年，讓·斯特恩受Garcia醫(yī)生的啟發(fā)，重新評估了過去幾十年基于胍類物質的降糖研究，包括劑量、降糖活性和毒性問題，并在動物模型中，試驗了很多種胍類物質的降糖效果，最終發(fā)現(xiàn)二甲雙胍的毒性最低，而且也有較好的降糖效果[3]。

讓·斯特恩還說服了法國一家醫(yī)院的一位醫(yī)生跟他合作，開展二甲雙胍治療糖尿病的臨床研究。

他們發(fā)現(xiàn)，有些成人糖尿病患者，可以直接用二甲雙胍代替胰島素治療；有些患者采用二甲雙胍治療后，對胰島素的需求降低了；但對于青少年糖尿病患者，二甲雙胍治療并不能替代胰島素治療[3]。

1957年，讓·斯特恩發(fā)表了一篇簡短的報道[10]，向世界宣布二甲雙胍可以用作糖尿病治療藥物，并給它起了一個新名字，叫格華止（Glucophage），意思是“葡萄糖吞噬者”。

同一年，格華止作為百時美施貴寶旗下的產品，在法國獲得上市批準。第二年，格華止在英國上市。

終于，二甲雙胍進入了大眾的視野。

兄弟相殘，逆襲成王

偉大總是一波三折！

二甲雙胍剛進入市場，就遇上了 “自家兄弟”的圍追堵截。1957年，Ungar就發(fā)表文章稱苯乙雙胍也有很好的降糖效果[11]。次年，Mehnert又指出丁雙胍也有很好的降糖作用[12]。

之后，在許多臨床試驗中[13,14]，人們發(fā)現(xiàn)在各種胍類物質中，苯乙雙胍治療成人糖尿病患者的降糖效果是最好的，這就讓苯乙雙胍順利進入美國市場，成為雙胍類降糖藥的“老大”。

而此時的二甲雙胍只是占據了歐洲的一小部分市場，它在很長一段時間內，都活在“大哥”苯乙雙胍的陰影下。

不過，十幾年后，劇情發(fā)生了反轉。人們發(fā)現(xiàn)，苯乙雙胍和丁雙胍會引起嚴重的乳酸中毒[15]，這就導致苯乙雙胍在1978年從美國市場中撤出，在此期間，歐洲的大部分市場也暫停苯乙雙胍和丁雙胍。

盡管二甲雙胍乳酸中毒的發(fā)生幾率要低很多，而且大部分病例可能是腎功能障礙造成的[16]；盡管臨床試驗顯示，二甲雙胍有著良好的耐受性、能長期控制血糖且不會導致患者體重增加[17]。

但是，只因為它也是雙胍類藥物，二甲雙胍還是受到了“自家兄弟”的牽連，前途渺茫。

二甲雙胍的下一次轉折來自歷史神之交匯。

1979年，由英國醫(yī)生，哈羅德·西姆沃斯（Harold Himsworth）提出的糖尿病現(xiàn)代分型成為國際共識[18]，人們認識到2型糖尿病是非胰島素依賴型的，而二甲雙胍在抑制胰島素抵抗方面表現(xiàn)優(yōu)異[19]。

糖尿病現(xiàn)代分型的奠基人——哈羅德·西姆沃斯（Harold Himsworth）

于是，二甲雙胍東山再起。

1986年，Lipha制藥公司采取特殊的戰(zhàn)略措施，推動美國FDA對二甲雙胍展開徹底的重新評估[3]。

之后一系列的臨床試驗證據都表明，二甲雙胍有著很好的安全性和降糖效果，這才讓二甲雙胍撇清了與苯乙雙胍的關系。

在1994年，二甲雙胍獲得FDA批準，進入美國市場！

隨后，好消息接踵而來。1998年，在《柳葉刀》雜志上公布的英國糖尿病前瞻性研究（UKPDS）數據顯示，在平均持續(xù)時間10.7年的隨機對照試驗中，相比于其他治療方式（僅控制飲食、磺脲類藥物、胰島素），二甲雙胍治療不但能降低血糖、不會導致體重增加，還可以降低心血管疾病風險、提高總體生存率[20]。

至此，二甲雙胍終于一改往日的凄慘命運，一路平步青云登上了神壇。

2005年，國際糖尿病聯(lián)盟（IDF）建議將二甲雙胍作為2型糖尿病的初始降糖藥物[21]。

2011年，二甲雙胍被列入世界衛(wèi)生組織基本藥物清單[22]。

如今，二甲雙胍已經成為全世界處方量最大的口服降糖藥，它的“神藥”地位也無可撼動！

降糖的獨門秘籍

盡管二甲雙胍從上市到現(xiàn)在已經走過了一個甲子，但它的降糖機制依然是當下研究的熱點，因為人們還沒有徹底搞明白它的“獨門秘籍”。

現(xiàn)在，人們普遍認為二甲雙胍主要是通過抑制肝糖異生、促進外周葡萄糖利用來發(fā)揮降糖效應的[23]。此外，科學家們還發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可以通過激活胰高血糖素樣肽1（GLP-1），來改善血糖平衡[24]。

最近幾年，腸道微生物在二甲雙胍的降糖作用也不斷被提及。科學家們發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍可以調節(jié)腸道微生物的組成，增加小腸上段乳酸菌的數量，進而提高小腸粘膜上的鈉-葡萄糖共轉運載體（SGLT-1）的表達，SGLT-1不但能促進小腸對葡萄糖的吸收，還可以促進GLP-1的分泌和釋放，從而調節(jié)肝臟中葡萄糖的合成，維持機體血糖水平的穩(wěn)定[25]。

令人眼花繚亂的二甲雙胍功能和機制

上面的這些簡單概括，看起來很容易。但實際上，關于二甲雙胍降糖機制的探索，科學家們做了非常非常多的研究。

1994年，Wilcock和Bailey用C14標記的二甲雙胍，在小鼠中證明，二甲雙胍在胃腸道、腎臟和肝臟中積聚，并且發(fā)現(xiàn)，肝臟中二甲雙胍的濃度遠遠高于血液循環(huán)和其他器官中的濃度[26]。

后來科學家們發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍經口服之后，進入腸道，在腸細胞表面的Oct1蛋白轉運到組織間液中[27]，肝臟中二甲雙胍的吸收則主要是借助Oct1，提高了肝臟中二甲雙胍的濃度[27]。而腎臟則是借助Oct2把多余的二甲雙胍排除到尿液中[23]。

科學界普遍認為二甲雙胍對線粒體的作用是它的多種藥效的基礎。2000年，科學家們發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍通過溫和而又特異性地抑制線粒體中的NADH，影響線粒體的氧化磷酸化[28]。

二甲雙胍對NADH的抑制作用，導致細胞中的能量載體ATP減少，而ATP的兩個兄弟ADP和AMP增加，這就讓三兄弟的比率（AMP/ATP和ADP/ATP）上調，進而激活了一種叫做AMPK的蛋白，它是脂質和葡萄糖代謝調節(jié)的關鍵酶[29]。

2001年，來自默克研究實驗室的Gaochao Zhou等人發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍激活肝細胞中的AMPK，抑制脂肪生成、促進脂肪酸氧化。而且，他們還采用高通量篩選技術，從1萬多個小分子中篩選得到了一個新型的AMPK抑制劑，也就是化合物C。在實驗中，化合物C削弱了二甲雙胍的作用[30]。所以，他們認為AMPK是二甲雙胍發(fā)揮降糖作用的關鍵。

2005年，哈佛醫(yī)學院的研究人員發(fā)現(xiàn)，一種叫做LKB1的蛋白，可以磷酸化并激活AMPK。LKB1缺失的小鼠肝臟中，AMPK活性幾乎完全喪失，導致小鼠出現(xiàn)高血糖、糖異生增加、脂肪生成基因表達增加，即使再使用二甲雙胍，也不能發(fā)揮降糖作用了[31]。這也再次說明，AMPK是二甲雙胍發(fā)揮降糖作用所必須的。

二甲雙胍誘導的肝葡萄糖輸出抑制分子機制（Dr.Why 假裝看懂了）

之后，科學家們又圍繞AMPK途徑開展了大量的研究，給出了各種各樣的分子機制，來解釋二甲雙胍的降糖作用。

然而，在過去的幾年里，科學界對二甲雙胍的AMPK降糖途徑產生了分歧。因為，盡管二甲雙胍會激活AMPK，但這不能解釋二甲雙胍的全部療效。

2010年，法國的科研團隊發(fā)現(xiàn)，肝臟中缺乏AMPK催化亞基和LKB1基因敲除的小鼠，在使用二甲雙胍治療后，血糖水平與野生型小鼠相當[32]。也就是說，即使是沒有了AMPK和LKB1，二甲雙胍依然可以發(fā)揮降糖作用，這就意味著AMPK、LKB1并不是二甲雙胍抑制肝臟葡萄糖產生的唯一途徑，而是存在AMPK非依賴途徑。

目前，關于二甲雙胍降糖AMPK依賴/非依賴途徑的研究還在如火如荼地進行著，相信終有一天，科學家們能找到二甲雙胍降糖的“獨門秘籍”。

不能保護心血管的降糖藥不是好抗癌藥

毫無疑問，2型糖尿病與多種心血管疾病有關。因為苯乙雙胍和丁雙胍的乳酸中毒風險，二甲雙胍也曾被禁止用于心力衰竭患者。

但是，UKPDS的結果很好地證明了，對需要強化血糖控制的糖尿病患者來說，二甲雙胍的效果要比磺脲類藥物或胰島素更有效，它可以讓全因死亡率和糖尿病相關死亡率分別降低36%和42%，而且，它也讓心肌梗死發(fā)生率顯著降低[20]。10年之后的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，心肌梗死事件發(fā)生率依然很低[33]。

此外，在其他的一些臨床試驗中，急性冠狀動脈綜合征糖尿病患者或慢性心衰糖尿病患者，采用二甲雙胍治療要比其他療法的短期或長期預后效果更好[23]。

鑒于這些臨床試驗結果，2014年，美國糖尿病協(xié)會臨床指南推薦二甲雙胍作為心力衰竭糖尿病患者的一線治療藥物[34]。

2型糖尿病不光與心血管疾病有關，還有多種癌癥發(fā)生率增加密切相關。雖然具體的機制還不清楚，但這并不影響二甲雙胍在糖尿病和癌癥兩個領域中的地位。

2005年，鄧迪大學研究人員分析了蘇格蘭地區(qū)31萬人的數據發(fā)現(xiàn)，與使用其他藥物治療的2型糖尿病患者相比，使用二甲雙胍治療的2型糖尿病患者的癌癥負擔顯著降低[35]。

這篇刊登在《BMJ》雜志上的論文開創(chuàng)了二甲雙胍抗癌作用研究的先河。隨后有大量的研究集中在這一領域，其中有一些是流行病學研究，比如，2014年的一項薈萃分析也得到了類似的結論：二甲雙胍的使用與糖尿病患者的癌癥風險和死亡率降低有關[36]。

另一些則是基礎研究，比如，2008年，科學家發(fā)現(xiàn)二甲雙胍激活LKB1/AMPK，可以抑制mTORC1信號傳導，顯著延緩小鼠腫瘤的發(fā)生[37]。

這些研究都在指向二甲雙胍的抗癌作用。但二甲雙胍究竟是否有抗癌活性，終究還是需要臨床試驗來驗證。

目前，關于二甲雙胍治療癌癥的臨床試驗正在開展，但實驗結果并不盡人意。例如，刊登在《柳葉刀》雜志上的一篇論文顯示，在一項雙盲、隨機、安慰劑對照2期臨床試驗中，添加常規(guī)糖尿病治療劑量的二甲雙胍，并沒有改善吉西他濱和厄洛替尼治療晚期胰腺癌的效果[38]。

即便如此，二甲雙胍用于癌癥預防或治療的概念還是極具吸引力。因為，與那些常用的抗腫瘤藥物相比，二甲雙胍既便宜又有良好的耐受性。

當然，需要看到的一個問題是，由于大多數涉及二甲雙胍抗腫瘤活性的實驗中，二甲雙胍的使用量要遠高于糖尿病患者血清中的二甲雙胍水平。因此，在二甲雙胍治療癌癥的探索中，采用新的給藥策略，比如用靜脈注射而不是口服給藥，或者研發(fā)新的雙胍類藥物，都不失為未來的研究方向[23]。期待二甲雙胍這個“老藥”能在新的領域中再次煥發(fā)出活力！

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