文|菠蘿

（一）

Jeff是波音公司的工程師，也是酷愛戶外運動的中年男人，滑雪，沖浪，漂流，騎摩托飆車都是他的最愛。

2010年，他突然發(fā)現(xiàn)尿血，去醫(yī)院發(fā)現(xiàn)居然是3期腎癌。很不幸，手術和化療后，短短半年就復發(fā)了，而且發(fā)生轉移，成了4期癌癥，而他不愿意再使用化療。無奈之下，醫(yī)生建議他使用一種從未聽過的方法：IL2免疫療法。

大獲成功！

3年之后，癌細胞全部消失，他又可以進行所熱愛的各種戶外運動了。

（二）

這個神奇的IL2療法是什么東西？

IL2全稱是Interleukin 2，中文名“白細胞介素-2”，是體內(nèi)調(diào)節(jié)免疫細胞非常重要的蛋白質(zhì)因子。在身體出現(xiàn)異樣，比如被感染后，IL2會被各種細胞大量釋放，激活免疫細胞來清除垃圾。

很早就有研究發(fā)現(xiàn)，大劑量注射IL2有抗癌效果，因為它不僅能激活免疫細胞，還能直接殺傷癌細胞。因此，從上世紀90年代開始，“大劑量IL2”就作為一種新型免疫治療手段，被批準用于治療晚期腎癌和黑色素瘤。

這種免疫療法，比現(xiàn)在流行的PD1藥物早了20多年。它顯然是有效的，甚至能治愈晚期病人，比如開篇的Jeff。

但問題是，被批準上市后，真正愿意使用IL2療法的醫(yī)生和患者非常少，在中國更是鳳毛麟角。

是有效率不高么？

不是。

誠然，IL2療法只對10%~20%的病人有用，但這不是關鍵，因為別的抗癌療法，比如化療，對很多癌癥有效率也不高。但IL2療法有可能治愈！誰不想賭一把呢？

到底為什么沒有更多人賭一把？

因為大劑量IL2毒性實在是太強了！

大劑量IL2帶來的超強免疫反應，在殺傷癌細胞的同時，也會對正常器官造成嚴重的影響。過于活躍的免疫系統(tǒng)會攻擊心臟，肺，神經(jīng)系統(tǒng)，腎等核心器官，還會造成血管滲漏。結果就是心律失常，肺瘀血，肝腎功能損害，精神異常，低血壓等各種毒副作用。

甚至有患者說，用過IL2后，覺得化療的副作用都不算什么。

據(jù)統(tǒng)計，64%使用IL2的患者會出現(xiàn)非常嚴重的副作用，8%的患者有生命危險。最初參與臨床試驗的患者，4%因此死亡。

這還是在最好的醫(yī)療條件下。如果配套硬件和軟件水平不夠，真的非常危險。因此，雖然明知高劑量IL2對一些病人有效，甚至能治愈，但不到萬不得已，愿意用的醫(yī)生非常少。

不是不想用，而是不敢用。

在中國，更是如此。但現(xiàn)在醫(yī)患關系如此緊張，很多中國醫(yī)生已經(jīng)變得越來越保守：寧可醫(yī)不好，也不能冒險出事兒！不然醫(yī)鬧一來，吃不了兜著走。

醫(yī)療有時候，需要冒險。但首先需要給醫(yī)生一個安全的環(huán)境，和冒險的理由。

（三）

對醫(yī)生的保護是政府要解決的重要問題，不是科學家能搞定的。我們集中精力在做的事情是：如何降低大劑量IL2療法的副作用？

最簡單的想法是：既然高劑量IL2毒性這么大，少用點不就好了？

還真不行。

之所以要冒險用高劑量IL2，就是因為低劑量IL2效果和高劑量IL2完全相反！抗癌不僅沒有效果，還可能促進癌細胞生長。

這是為啥？

原因是IL2的生物學特性很奇葩：高劑量IL2可以激活免疫系統(tǒng)，而低劑量IL2主要是抑制免疫系統(tǒng)的！

這里面生物學很復雜，主要是不同濃度IL2能作用于不同類型的免疫細胞，這里就不細講了，感興趣的讀者請閱讀參考文獻3和4。

總之，真正對低劑量IL2療法感興趣的，并不是想激活免疫系統(tǒng)的腫瘤科醫(yī)生，而是想抑制免疫系統(tǒng)的風濕免疫科大夫。

最近正巧有個很好的消息，北大人民醫(yī)院團隊用低劑量IL2治療紅斑狼瘡，臨床試驗結果很不錯，發(fā)表在頂尖的《自然.醫(yī)學》雜志上。

紅斑狼瘡，是免疫系統(tǒng)過于活躍，殺傷正常細胞的一種“自免疫疾病“。中國這個臨床試驗證明了低劑量 IL2能控制免疫系統(tǒng)，緩解紅斑狼瘡癥狀。這當然是極好的進展，但這和腫瘤患者需要的完全相反。

（四）

我覺得真正靠譜的辦法，是“定向給藥”。

現(xiàn)在的大劑量IL2療法之所以有嚴重副作用，是因為是全身用藥，沒有選擇性，各處免疫細胞都被激活了。如果能讓IL2大量集中在腫瘤部位，而不是全身均勻分布，就有可能在保證對腫瘤療效的同時，降低副作用。

其實已經(jīng)有成功的例子，比如對黑色素瘤（一種皮膚癌）的局部注射。

由于很多黑色素瘤在表皮，很容易觀察到，所以醫(yī)生可以把高濃度IL2直接注射到腫瘤里面，這就避免了IL2跑到其它地方。小規(guī)模臨床實驗數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，如果連續(xù)多次注射，有效率幾乎是100%，而且副作用很小。

這很激動人心，說明“定向給藥”這個邏輯是對的。

但像皮膚癌這種很容易看到，并且能隨時注射的腫瘤實在太少了。對于結腸癌，肝癌病人，總不可能每天手術開腹去完成腫瘤里注射吧？

沒辦法了么？

傳統(tǒng)辦法不行，現(xiàn)代基因工程辦法或許可以。

我們需要“分子導彈“。

如果有一個導彈，能精準到達腫瘤，那把“IL2“掛在這個導彈上，就能實現(xiàn)定向投藥。

或者說我們找個快遞小哥，告訴他癌細胞家庭住址，然后把海量IL2精準快遞到癌細胞家門口，不要也得要。

有不少公司，嘗試過，或者正在嘗試這樣的療法。它們的主要區(qū)別是使用了不同的“家庭地址”和不同的“快遞小哥“。

以前結果不是特別好，因為有些地址是錯的，有些快遞小哥是路癡，會走丟。

但隨著科學技術進步和不斷嘗試，我相信總有一個快遞小哥，能正確找到癌細胞的家，把大量IL2放到門口，引爆免疫細胞。

如果成功，它既可能單獨作為藥物，也可能作為輔佐藥物，來增加其他療法，包括免疫療法，靶向療法，甚至放化療的作用。

到那一天，高劑量IL2這個很有潛力，已經(jīng)治愈了Jeff的免疫療法，會在更多患者身上大放光芒。

【作者介紹】菠蘿，清華大學生物系本科，美國杜克大學癌癥生物學博士，現(xiàn)在美國加州從事癌癥新藥開發(fā)，著有科普書籍《癌癥.真相：醫(yī)生也在讀》。