盡管免疫療法在幫助許多癌癥患者方面取得了成功，但大多數(shù)患者仍然對(duì)這類療法沒有反應(yīng)。因此，人們有必要繼續(xù)研究。在一項(xiàng)新的研究中，來自紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心的研究人員報(bào)告說，近期發(fā)現(xiàn)的一類新的免疫細(xì)胞“士兵”可能是免疫療法的一種很好的靶標(biāo)，使人們希望它可能有助于縮小有反應(yīng)的患者和沒有反應(yīng)的患者之間的差距。相關(guān)研究結(jié)果于2022年4月20日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“Programme of self-reactive innate-like T cell-mediated cancer immunity”。

這類被他們稱為殺傷性先天樣T細(xì)胞（killer innate-like T cell, ILTCK）的新細(xì)胞，與許多免疫療法的傳統(tǒng)靶標(biāo)---細(xì)胞毒性T細(xì)胞（也稱為殺傷性T細(xì)胞）---有明顯的不同。首先，它們不會(huì)像細(xì)胞毒T細(xì)胞那樣因長(zhǎng)期活動(dòng)而變得功能衰竭。其次，它們可以更深入地滲透到癌癥隱藏的組織中。這些獨(dú)特的屬性使它們作為開發(fā)免疫療法的靶標(biāo)具有吸引力。

論文通訊作者、紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心免疫學(xué)者M(jìn)ing Li說，“我們認(rèn)為ILTCK細(xì)胞可以成為開發(fā)癌癥療法的靶標(biāo)，或者可以對(duì)它們進(jìn)行基因改造。它們可能比傳統(tǒng)的T細(xì)胞更能到達(dá)并殺死實(shí)體瘤。”

確定是什么讓ILTCK細(xì)胞與眾不同

Li博士及其團(tuán)隊(duì)在2016年首次報(bào)告了這個(gè)不尋常細(xì)胞群體的存在（Cell, 2016, doi:10.1016/j.cell.2016.01.002）。當(dāng)時(shí)，他的團(tuán)隊(duì)很清楚這些細(xì)胞具有殺死癌細(xì)胞的能力，但他們對(duì)這些細(xì)胞的來源或它們的作用機(jī)制知之甚少。

在這項(xiàng)新的研究中，Li博士及其同事們使用了多種技術(shù)，包括單細(xì)胞分析和CRISPR基因組編輯，以進(jìn)一步確定這些細(xì)胞的特征。他們有幾個(gè)驚人的發(fā)現(xiàn)。首先，ILTCK細(xì)胞不表達(dá)免疫檢查點(diǎn)分子PD-1，因此，似乎不會(huì)像傳統(tǒng)的殺傷性T細(xì)胞那樣變得功能衰竭。這是潛在免疫細(xì)胞療法的一個(gè)有吸引力的特征。

不同的發(fā)育軌跡構(gòu)成了進(jìn)化保守的表達(dá)αβT受體的ILTCK細(xì)胞反應(yīng)。圖片來自Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-04632-1。

ILTCK細(xì)胞似乎還能識(shí)別癌細(xì)胞表面上的不同標(biāo)志物或抗原。傳統(tǒng)的殺傷性T細(xì)胞識(shí)別特定的突變抗原（稱為新抗原），而ILTCK細(xì)胞識(shí)別更廣泛的非突變（即正常）抗原。

ILTCK細(xì)胞也不依賴抗原呈遞細(xì)胞，比如樹突細(xì)胞，以提醒它們存在危險(xiǎn)的抗原。在這種情況下，它們的行為更像先天性免疫細(xì)胞，總是為攻擊做好準(zhǔn)備。

最后，與傳統(tǒng)的殺傷性T細(xì)胞不同，它們不會(huì)在整個(gè)血液和淋巴液中循環(huán)，在淋巴結(jié)中停留。相反，它們似乎直接進(jìn)入整個(gè)身體的組織，在那里尋找危險(xiǎn)。Li博士說，所有這些都使它們成為開發(fā)免疫療法的特殊靶標(biāo)。

避免自身免疫和抑制癌癥的獨(dú)特命運(yùn)

ILTCK細(xì)胞能識(shí)別體內(nèi)非突變抗原，這一事實(shí)提出了一個(gè)問題：為何這些細(xì)胞不會(huì)導(dǎo)致自身免疫，即免疫系統(tǒng)攻擊身體的正常部分。Li博士說，這是因?yàn)樗鼈冊(cè)诎l(fā)育過程中受到重編程。

通常情況下，對(duì)正常抗原反應(yīng)強(qiáng)烈的發(fā)育中T細(xì)胞會(huì)被身體主動(dòng)殺死，以防止自身免疫反應(yīng)。但是，ILTCK細(xì)胞逃脫了這一命運(yùn)。相反，它們的T細(xì)胞受體復(fù)合物受到抑制，使這些細(xì)胞對(duì)身體的正常細(xì)胞無害。

與此同時(shí)，ILTCK細(xì)胞對(duì)一種叫做IL-15的分子變得更加敏感。IL-15由許多癌細(xì)胞產(chǎn)生，被認(rèn)為是一種“警報(bào)素（alarmin）”---一種促使免疫系統(tǒng)采取行動(dòng)的危險(xiǎn)信號(hào)。這些作者發(fā)現(xiàn)，如果他們剔除癌細(xì)胞中的IL-15，那么ILTCK細(xì)胞提供的保護(hù)就會(huì)被消除，腫瘤的生長(zhǎng)也會(huì)增加。

鑒于IL-15在健康組織中并不大量產(chǎn)生，ILTCK細(xì)胞不會(huì)在那里受到刺激并采取行動(dòng)，因此不會(huì)造成不必要的損害。

Li博士團(tuán)隊(duì)的大部分實(shí)驗(yàn)是在小鼠身上開展的，但是他們證實(shí)ILTCK細(xì)胞存在于人類腫瘤中，包括來自在紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心接受治療的患者的結(jié)腸癌腫瘤。他們很高興有可能與紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心的醫(yī)生合作，將這些發(fā)現(xiàn)從實(shí)驗(yàn)室轉(zhuǎn)化為臨床，最終可能幫助患者。（生物谷 Bioon.com）

參考資料：

1. Chun Chou et al. Programme of self-reactive innate-like T cell-mediated cancer immunity. Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-04632-1.

2. SKI Scientists Identify Potential New 'Soldier’ for Cancer Immunotherapy
https://www./news/ski-scientists-identify-potential-new-soldier-cancer-immunotherapy