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序貫治療能否代替三聯治療成為幽門螺桿菌感染的標準治療還是未知之數。Jyh-Ming Liou 等設計的研究旨在比較 10 天序貫治療和 14 天的三聯治療的有效性，本研究的結果發(fā)表在 Lancet 11 月的期刊上。 本研究為多中心開放標簽的隨機研究，研究者從臺灣的 6 個中心中納入了 HP 感染的 20 歲以上的患者。 采用電腦隨機序列對患者進行分組，將受試者按照 1:1:1 的比例隨機分為序貫治療 10 天療程組（S-10）或 14 天療程組（S-14）及三聯治療組。序貫治療組的方案為第一至七天蘭索 拉唑 30mg 及阿莫西林 1g 口服，繼之以蘭索拉唑 30mg、克拉霉素 500mg 和甲硝唑 500mg 口服，療程也為 7 天，所有的藥物皆為 1 日兩次口服，S-10 和 S-14 的療程分別為 10 天或 14 天。 三聯治療組的治療方案包括蘭索拉唑 30mg、阿莫西林 1g 和克拉霉素 500mg 每日兩次口服，療程為 14 天。試驗雙盲。 研究的首要終點為 HP 根治率，采用意向治療分析和完成治療分析對研究結果進行分析。本研究在 ClinicalTrials.gov 進行注冊。 在 2009 年 12 月 28 日至 2011 年 9 月 24 日期間，研究者共納入了 900 名受試者，每組 300 名。S-14 組的根治率為 90.7%、S-10 組的根治率為 87.0%、T-14 組的根治率為 82.3%。 無論采用意向治療分析或完成治療分析，S-14 組的療效優(yōu)于 T-14 組，兩組差距有統(tǒng)計學意義。研究者在研究過程中并未發(fā)現副反應事件或患者依從性在 3 組間存在差異。 本研究的結果指出，對于 HP 感染的患者而言，應將序貫治療作為標準治療。 作者專訪 李宜家臨床副教授為臺大醫(yī)院消化內科專科醫(yī)師、臺大醫(yī)學院臨床副教授、臺灣消化系醫(yī)學會指導老師、臺灣消化系內視鏡醫(yī)學會指導老師、臺大公共衛(wèi)生學院預防醫(yī)學研究所碩士、臺大公共衛(wèi)生學院流行病學研究所生物統(tǒng)計組博士，其工作及研究經驗橫跨臨床醫(yī)學、流行病學及生物統(tǒng)計學，長期致力于消化道疾病篩檢，專門于各種篩檢工具及篩檢成效的評估。
丁香園：最新的中國抗 Hp 指南中指出，序貫治療與標準三聯療法相比并沒有明顯的優(yōu)勢，結果與您的研究不同。您認為之間存在差異的原因是什么？也有研究結論指出序貫療法和經典三聯療法在根除率上沒有明顯差異，而推薦包含鉍劑在內的四聯療法，您對四聯療法怎么看？ 另外，我國根除 Hp 治療中的抗生素中克拉霉素、甲硝唑耐藥率比較高，目前國內也很少推薦克拉霉素、甲硝唑聯合應用，那么您的研究是怎么考慮的？ 李宜家醫(yī)師：這項研究最重要之處在于發(fā)現抗生素的耐藥性是影響序貫療法與三聯療法療效最重要的因素，由此我們可以根據不同的耐藥性組合來預測除菌的療效 (https://hp-therapy./)。 在臺灣，克拉霉素的 H. pylori 耐藥率約為 10%，而甲硝唑的耐藥率約為 24%，我們的研究顯示：序貫療法優(yōu)于三聯療法。在過去，拉丁美洲等多國進行的研究 (Lancet 2011; 378: 507-14) 表明，甲硝唑的抗藥性可達 80%，此時傳統(tǒng)三聯治療的療效就更具優(yōu)勢。而世界各地的不同族群中，其耐藥菌株的盛行率也存在許多不同。這意味著即使相同的處方，在不同地區(qū)的除菌效果亦會有所差異。 若大陸地區(qū)的序貫療法與三聯療法療效差異不多，我們可以推論甲硝唑的耐藥性必然較高；倘若大陸地區(qū)克拉霉素的耐藥性也較高時，雙重耐藥的菌株盛行率就相當高。如此一來，三聯治療及四聯序貫治療，以及其他非鉍劑四聯治療 (如 concomitant 及 hybrid 四合一治療: Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol. 2008 Jun;5(6):321-31)，都將取決于質子泵抑制劑（PPI） 及阿莫西林兩者聯合治療的療效。然而雙重治療若使用 14 天，其療效也只有 50%，這說明在甲硝唑及克拉霉素雙重耐藥性高時，無論是三聯治療或非鉍劑四聯療法，都無法達到滿意(至少 85%) 的療效。此時，當然可以考慮使用含鉍劑的四聯療法，其中四環(huán)素的耐藥菌株較少，但是需要注意此藥的副作用較大、患者的順應性較差。四環(huán)素和鉍劑也并非一些地區(qū)和醫(yī)院的常備藥。大陸幅遠遼闊，想要設定一個放諸四海皆準的除菌處方，我個人認為非常困難，最好是各地積極監(jiān)控細菌的耐藥性，設計最適合當地的處方。 丁香園：序貫療法中的抗生素也有多種組合，您的研究中用的只有克林霉素、甲硝唑，您對其他抗生素組合是如何考慮的? 臨床中是否需要推廣菌株培養(yǎng)及藥敏實驗？因為 Hp 的培養(yǎng)條件很苛刻，時間也長，對于效益比您怎么考慮？ 李宜家醫(yī)師：H. pylori 是常見的致病菌，我們要先考慮使用常用藥物，避免 Hp 及其他病菌耐藥性的產生，導致日后無藥可用。因此我們常選擇克拉霉素及甲硝唑，它們都是常用的抗生素。此外，H. pylori 相當特殊，單靠一種抗生素治療效果不好，都需要同時并用多種抗生素，目前文獻推薦的第一線處方舉例如下: 14 天克拉霉素三聯療法 14 天甲硝唑三聯療法 14 天伴同療法 14 天序貫療法 14 天混合療法 14 天鉍劑四聯療法 14 天氟喹諾酮三聯療法 14 天左氧氟沙星鉍劑四聯療法 14 天鉍劑 - 呋喃唑酮療法 需要強調的是，14 天治療方案已達成共識，而如何選擇復方抗生素組合，制定最適合不同區(qū)域人群的處方則依賴于各地的耐藥情況。這可藉由醫(yī)院常規(guī)內鏡部分采樣，以評估整體人群的耐藥率，因為不可能實行所有患者的 H. pylori 細菌培養(yǎng)?；蛟S未來有一天，我們不需活檢就可以檢測到細菌的耐藥性，如此的話，所有病患就都可以根據耐藥性給藥。但是在目前的醫(yī)療水平之下，所有病患都做 H. pylori 細菌培養(yǎng)不會符合效益比，我們推薦藉由定期的監(jiān)測，根據中央極限定理 (central limit theorem)，這些樣本的耐藥性率的估計值自然會相當接近全體的平均值。目前臨床慣例的 H. pylori 培養(yǎng)及耐藥性測試主要是針對接受第三線除菌治療的病患 (除菌治療失敗兩次后)。 丁香園：雖然本研究中宿主本身 CYP2C19 的多態(tài)性以及 HP 的 CagA 基因以及 VacA 基因型對三種方案的根除率沒有影響，但大家都知道 CagA 基因陽性的 HP 的毒性要更強，致癌性也更明顯，是否有必要針對某個人群進行基因型的檢測，是否有必要針對個體進行個體化治療？ 李宜家醫(yī)師：我們都了解除菌治療的療效取決于抗生素的耐藥性及患者的依從性，而此類問題與另一個層面相關，即“感染 H. pylori 后，誰應該要積極治療? 是否有人一輩子都與 H. pylori 和平共存相安無事? 是否有些人無需治療?” 我們了解 CYP2C19 的多態(tài)性是與 PPI 代謝相關，所以個體間的差異還是與療效相關。但是華人的代謝較若、一般體型較西方人小，在高劑量的 PPI 除菌治療下，一般不太會影響藥物除菌治療的效果。而與個體日后病程相關的基因多態(tài)性曾報告的是 IL-1B 多態(tài) (Nature. 2000 Mar 23;404(6776):398-402)。 此外，毒性較高的 H. pylori 自然致病性較高，在東亞胃癌高發(fā)病地區(qū)，若能夠根據個體的基因敏感性及病毒毒性來決定積極治療的對象當然是一件好事，但是這個仍有待努力。目前我們仍缺乏好的臨床平臺來實施這種做法，因而思考如何能夠達到滿意的除菌效果是較實際的做法。 丁香園：目前臨床上應用 Hp 檢測的方法中，您最推薦哪種？因為我們不會有所有患者進行三種 HP 檢測，為了達到最佳的臨床收益，如何安排檢查？ 李宜家醫(yī)師：H. pylori 檢測可以分為有創(chuàng)和無創(chuàng)檢查兩種。以臨床醫(yī)師的角度看，我會采用氮素呼氣試驗去檢驗門診患者是否有存在 H. pylori 感染，因為其敏感性及特異性都高于 95%，同時無創(chuàng)。而血液檢查的特異性不佳，無法反映病患目前是否仍存在感染 H. pylori，并且容易出現假陽性。因而導致不必要的治療。而若是在進行社區(qū)篩查，除了呼氣試驗之外，也可以采用糞便抗原檢測 (Gut 2012;61:646-64 及 Gut2013;62:676-825)，因為其價錢較低，收集及測試方便，只是敏感性可能略差。 而創(chuàng)傷性檢查主要是內鏡活檢，由臨床醫(yī)師考量： 附： 三種非鉍劑四聯療法說明如下: 14 天伴同療法 Concomitant therapy: (PPI-amoxicillin 1 g, clarithromycin 500 mg, metronidazole/tinidazole 500 mg, all b.i.d.) 14 天序貫療法 Sequential therapy: (PPI – amoxicillin 1 g for 5 or 7 days followed by a PPI – clarithromycin 500 mg – metronidazole/tinidazole 500 mg for 5 or 7 days, all b.i.d.). 14 天混合療法 Hybrid therapy (sequential-concomitant hybrid therapy): (PPI, amoxicillin 1 g for 14 days with amoxicillin 1 g, clarithromycin 500 mg, metronidazole/tinidazole 500 mg being given for the final 7 day, all b.i.d.). 信源地址：http://www./journals/lancet/article/PIIS0140-6736(12)61579-7/fulltext |
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