鄭英君 廣州市腦科醫(yī)院 成人精神科

                     趙靖平    中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院精神衛(wèi)生研究所 

一、概述

 精神分裂癥是一種復(fù)發(fā)率高、具有衰退傾向的嚴(yán)重慢性精神疾病。在臨床實(shí)踐中，首發(fā)精神分裂癥常被界定為：病程≤3年，未經(jīng)過系統(tǒng)治療且符合精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)。而這一時(shí)期，正是精神分裂癥治療和干預(yù)的最佳時(shí)期。根據(jù)[圖1]所示的精神分裂癥臨床進(jìn)程分期，可以更加充分地認(rèn)識(shí)到這一時(shí)期治療的重要性[1]。Lieberman等將精神分裂癥的臨床進(jìn)程分為發(fā)病前期，前驅(qū)期，進(jìn)展期和殘留期：

1.發(fā)病前期：是指發(fā)病之前社會(huì)功能基本正常的時(shí)期。這一時(shí)期患者所經(jīng)歷的環(huán)境因素（母體妊娠期及分娩過程中的并發(fā)癥、兒童期及青春期的神經(jīng)系統(tǒng)創(chuàng)傷或感染、應(yīng)激事件等）可能對(duì)精神分裂癥的發(fā)病產(chǎn)生影響。此外，這一時(shí)期的高危兒童，可能出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)功能、社會(huì)功能、認(rèn)知功能的輕度障礙以及輕度的神經(jīng)系統(tǒng)軟體征[1]。

2.前驅(qū)期：是指在明顯的精神癥狀發(fā)生前出現(xiàn)失眠、焦慮、輕度的情感癥狀、孤僻、回避社交等非特異性癥狀，還可能出現(xiàn)個(gè)別輕微陽性癥狀的時(shí)期。前驅(qū)期為出現(xiàn)非特異性癥狀到明確診斷為精神分裂癥的時(shí)期，平均約為3年[2]。

3.進(jìn)展期：是指出現(xiàn)明顯的精神癥狀并伴有認(rèn)知功能逐漸減退的時(shí)期。其中，從發(fā)現(xiàn)精神病性癥狀到接受治療的時(shí)期被稱為“精神疾病未治療期間”（duration of untreated psychosis，DUP）或稱“未治時(shí)間”。未治時(shí)間一般為1周到數(shù)年不等。研究表明，DUP越長(zhǎng)，預(yù)后越差。

大多數(shù)精神分裂癥患者的病程呈反復(fù)發(fā)作，每個(gè)患者從首次發(fā)病到經(jīng)過反復(fù)發(fā)作最終形成穩(wěn)定精神衰退狀態(tài)的時(shí)間各有差異，但多數(shù)患者的這一進(jìn)展過程約為5~10年，Lieberman等將這一期間稱為進(jìn)展期。其中，生理-心理-社會(huì)功能衰退的最明顯的時(shí)期為進(jìn)展期的最初5年，80%以上的患者在這一期間會(huì)發(fā)生反復(fù)發(fā)作，因此把這一期間稱為“關(guān)鍵期”（critical period）[3]。

4.殘留期：是指精神功能狀態(tài)衰退到一個(gè)相對(duì)穩(wěn)定的水平的時(shí)期。但是，有一部分嚴(yán)重患者的精神功能狀態(tài)的衰退進(jìn)程會(huì)一直持續(xù)到老年期[4]。

這一疾病的臨床進(jìn)程顯示，進(jìn)展期的每一次發(fā)作都可能嚴(yán)重影響患者的精神功能狀態(tài)（包括：陰性、陽性癥狀，情感癥狀，認(rèn)知功能，社會(huì)功能等）。進(jìn)展期尤其是關(guān)鍵期的治療對(duì)于阻止患者精神衰退的進(jìn)展是至關(guān)重要的。首發(fā)精神分裂癥的治療與經(jīng)歷過系統(tǒng)治療且反復(fù)發(fā)作患者在治療方法上存在著許多差異，本章將就這些問題展開論述，并提出規(guī)范化治療的策略與構(gòu)想。

圖1. 精神分裂癥的臨床進(jìn)程[1]

二、 首發(fā)精神分裂癥的規(guī)范化藥物治療策略

1, 首發(fā)精神分裂癥治療中的注意事項(xiàng)：

1）DUP越長(zhǎng)預(yù)后越差。盡可能地縮短DUP對(duì)提高療效及改善預(yù)后有重要意義。

2）首次發(fā)作患者對(duì)抗精神病藥物的敏感性高，相對(duì)低劑量的抗精神病藥物就可能起到良好的治療效果，但同時(shí)即使是低劑量也容易出現(xiàn)副反應(yīng)。因此應(yīng)緩慢調(diào)整藥量。尤其要注意的是，藥物副反應(yīng)將使患者和家屬對(duì)藥物產(chǎn)生負(fù)面認(rèn)識(shí)，最終影響治療的依從性。應(yīng)階段性增加藥量，盡可能用最低劑量達(dá)到滿意的治療效果，避免一次性加藥到較高劑量。例如：利培酮的治療中，最初可緩慢加量至平均治療劑量的１/２左右，藥效觀察至少達(dá)到1-２周后再考慮增加劑量[5-6]。

3）首發(fā)患者在選擇藥物時(shí)應(yīng)從藥物效能、副作用及費(fèi)用等方面綜合考慮。氯氮平因其安全性的問題，選擇應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎，最好不作為首選藥物。

2、對(duì)首發(fā)精神分裂癥患者的一線（first-line）藥物治療原則：

1）在藥物選擇問題上需要與家屬及患者進(jìn)行溝通。充分做好藥物利弊的解釋，與家屬及患者溝通，打消其顧慮后共同參與選擇。這將有助于提高服藥依從性。

2）非典型抗精神病藥物作為一線用藥越來越普遍。雖然目前還沒有非典型抗精神病藥物比典型抗精神病藥物（FGA）療效優(yōu)越的統(tǒng)一見解（除氯氮平外），但對(duì)于首發(fā)病例的治療目前主張非典型抗精神病藥物作為一線用藥。主要是因?yàn)榉堑湫涂咕癫∷幬锔弊饔玫陌l(fā)生率較FGA小，這樣會(huì)明顯提高患者的治療依從性。同時(shí)，在出現(xiàn)EPS時(shí)合并抗膽堿藥物會(huì)影響患者的認(rèn)知功能。非典型抗精神病藥物的遲發(fā)性運(yùn)作障礙的發(fā)生率（利培酮0.22~1.19%,奧氮平0.52%,喹硫平0.6~0.7%,阿立哌唑片0.45%）比FGA（5~10%）低很多[7-11]。而非典型抗精神病藥物副反應(yīng)中的體重增加、糖代謝紊亂、脂代謝異常及高催乳素血癥等也需要引起足夠的重視，在藥物選擇中要根據(jù)個(gè)體特征做出正確的選擇。

3）關(guān)于如何選擇最初使用的非典型抗精神病藥物。根據(jù)Texas Medication Algorithm Project（TMAP）的2008年度精神分裂癥的治療程序[12-13]及2007年的MPG[14]，非典型抗精神病藥物中除了不作為一線用藥的氯氮平有療效優(yōu)越性以外，其他藥物間并沒有明顯療效差異。故選擇非典型抗精神病藥物要綜合考慮療效和副作用、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)及個(gè)體情況分析 [15]。

4）在一線治療中非典型抗精神病藥物應(yīng)避免聯(lián)合使用。原因是：①多種藥物合并使用會(huì)導(dǎo)致無法判斷哪種藥物有效；②調(diào)整每一種藥物的最佳劑量比較困難；③不能確定副作用是由哪一種藥物產(chǎn)生的；④增加了服藥時(shí)取藥的復(fù)雜程度，容易造成服藥失誤，降低了服藥依從性；⑤藥物間可能存在相互作用，影響療效；⑥增加副作用出現(xiàn)的幾率；⑦合用抗精神病藥物的患者死亡率達(dá)到平均死亡率的2.5倍[16]。

3、首發(fā)精神分裂癥的二線（second-line）治療以后的用藥原則：

1）從一線治療到二線治療藥物更換時(shí)間的掌握。根據(jù)TMAP，連續(xù)使用4周以上無反應(yīng)或者連續(xù)使用12周仍只有部分緩解可以考慮換用其他藥物治療。而ECG2003推薦連續(xù)使用3~6周無效或者使用4~10周仍只有部分緩解則可以換藥[15]。MPG則強(qiáng)調(diào)一種藥物連續(xù)使用6~8周才可以考慮是否換藥[14]。

2）二線以后選擇抗精神病藥物的方法。根據(jù)TMAP、MPG2007及National Institute of Clinical Excellence治療程序[17]，二線用藥推薦選擇在一線用藥中沒有使用過的非典型抗精神病藥物或者改用FGA。而ECG2003中則推薦按照利培酮、奧氮平、阿立哌唑的順序更換其他非典型抗精神病藥物治療。三線用藥時(shí)推薦使用氯氮平及其他未使用過的非典型抗精神病藥物或FGA，也可以聯(lián)合用。

    4、各非典型抗精神病藥物與FGA療效對(duì)比薈萃分析。

Leucht等對(duì)各非典型抗精神病藥物及FGA療效對(duì)比薈萃分析[ 18-19]后認(rèn)為:氯氮平，氨磺必利，奧氮平和利培酮無論是在總體癥狀療效、陽性癥狀療效還是在陰性癥狀療效方面可能均好于FGA。而氨磺必利、氯氮平、奧氮平、阿立哌唑以及喹硫平在對(duì)抑郁癥狀療效方面好于FGA。在生活質(zhì)量方面，服用氨磺必利、氯氮平和舍吲哚患者的生活質(zhì)量好于服用FGA者。

首發(fā)精神分裂癥患者用藥的選擇需要各方面綜合考慮，應(yīng)注意個(gè)體化用藥。通過藥物治療，如果獲得滿意的治療效果，那么防止復(fù)發(fā)將成為診治的重點(diǎn)。因?yàn)榉磸?fù)發(fā)作不僅會(huì)使患者對(duì)藥物敏感度下降，而且往往會(huì)造成認(rèn)知功能下降和社會(huì)功能減退。單純藥物治療對(duì)防止復(fù)發(fā)、改善社會(huì)功能、最終回歸社會(huì)的效果有限。因此，包括心理治療、精神康復(fù)等多元化的干預(yù)是不可或缺的。

三、對(duì)首發(fā)精神分裂癥患者的綜合干預(yù)策略。

隨著醫(yī)學(xué)模式的轉(zhuǎn)變，精神分裂癥的治療和康復(fù)不再是單純依靠抗精神病藥物，而是從生理、心理和社會(huì)康復(fù)的角度進(jìn)行綜合地、多元化地干預(yù)，這會(huì)在很大程度上改善病人的療效和預(yù)后[20]。為了使病人全面恢復(fù)社會(huì)功能、回歸社會(huì)，在應(yīng)用生物醫(yī)學(xué)手段控制精神病癥狀的同時(shí)，如何進(jìn)行精神康復(fù)、進(jìn)一步控制癥狀、預(yù)防復(fù)發(fā)、改善病人的社會(huì)功能、降低復(fù)發(fā)率、提高其生活質(zhì)量已成為精神衛(wèi)生工作的重點(diǎn)。盡管首發(fā)精神分裂癥患者經(jīng)藥物治療后可迅速見效，但患者或/和家屬很難接受精神分裂癥的診斷而不愿配合相應(yīng)治療或?qū)ふ移渌緩竭M(jìn)行非科學(xué)的治療，導(dǎo)致治療的延遲、反復(fù)發(fā)作，錯(cuò)過治療的最佳時(shí)期。研究表明，治療不及時(shí)可加重患者的認(rèn)知功能缺陷，使患者難以恢復(fù)到發(fā)病前的功能狀態(tài)，臨床療效降低。發(fā)病早期的綜合干預(yù)可在早期診斷的前提下進(jìn)行，從而改善患者的依從性，減少復(fù)發(fā)率和改善預(yù)后，防止?jié)撛诘摹⒉豢赏旎氐木?、職業(yè)、社會(huì)支持網(wǎng)絡(luò)的損害[21]。

1、對(duì)首發(fā)精神分裂癥患者的綜合干預(yù)

    對(duì)首發(fā)精神分裂癥患者的綜合干預(yù)主要包括：①抗精神病藥物治療；②認(rèn)知行為治療；③支持性的心理治療；④集體心理治療；⑤家庭心理治療；⑥病案管理；⑦早期發(fā)現(xiàn)，縮短DUP[見表1]。除此之外，還包括下文將提到的利伯曼精神康復(fù)訓(xùn)練的方法。該領(lǐng)域的臨床實(shí)驗(yàn)僅僅開展了十余年，雖然隨機(jī)對(duì)照研究（RCT）的積累還不夠充分，但目前為止代表性的研究均顯示全面綜合干預(yù)對(duì)癥狀的緩解、生活質(zhì)量的改善、社會(huì)功能的改善、認(rèn)知功能的改善、未治療時(shí)間（DUP）的縮短、復(fù)發(fā)率的降低、平均入院治療天數(shù)的減少、自制力的改善、治療滿意度的提高、物質(zhì)依賴的減少、自殺自傷行為的減少以及與疾病體驗(yàn)和入院治療相伴隨的心理創(chuàng)傷的減少等都有顯著的效果[22]。

表1.對(duì)早期精病人綜合干預(yù)的各國(guó)方案組合形式[22] 

EPPIC：Early Psychosis Prevention and Intervention Centre, PEPP: Prevention and Early Intervention Program for Psychosis, Calgary: Calgary Early Psychosis Program, TIPS: Early Treatment and Identification of Psychosis project. (Penn DL, et al. Am J Psychiatry. 2005)

2、利伯曼（Lieberman）精神康復(fù)訓(xùn)練[23-24] ：

利伯曼精神康復(fù)訓(xùn)練是可操作性強(qiáng)且較系統(tǒng)的精神康復(fù)方法。Lieberman認(rèn)為精神疾病的康復(fù)需要用治療和康復(fù)一步接一步融合在一起的手段才有效。藥物治療和心理社會(huì)康復(fù)是互相依存的，如果沒有心理社會(huì)康復(fù)就難以進(jìn)行有效的藥物治療。值得一提的是，Lieberman還主張?jiān)谥委熂膊∵^程中應(yīng)該取消“不依從”的說法?！安灰缽摹敝傅氖腔颊邲]有按處方用藥，出現(xiàn)“不依從”好像是患者的責(zé)任。但實(shí)際上，患者是否能正確用藥的“刀把子”一直握在精神科醫(yī)生和專業(yè)人員的手中?！安灰缽摹边@一精神科醫(yī)生所用的術(shù)語其實(shí)是忽視了教會(huì)患者正確用藥和防止復(fù)發(fā)技能的責(zé)任。利伯曼精神康復(fù)訓(xùn)練主要包括以下三個(gè)部分：

１）藥物治療的自我管理：該程式為精神科醫(yī)生、護(hù)士和其他人員提供系統(tǒng)和有效的工具，用來使患者及其家屬正確用藥并成為有主見的藥物消費(fèi)者，在用藥過程中得到最好的療效。共分六部分　①人際交往基本技能的訓(xùn)練；②介紹藥物治療自我管理程式；③傳授有關(guān)抗精神疾病藥物的知識(shí)；④講述正確的自我用藥方法；⑤教患者如何識(shí)別藥物不良反應(yīng)；⑥傳授患者向醫(yī)師求助的技能。

２）癥狀自我監(jiān)控程式化訓(xùn)練：該程式的目的是教給患者能夠認(rèn)出復(fù)發(fā)的先兆癥狀，學(xué)會(huì)設(shè)計(jì)和實(shí)施預(yù)防復(fù)發(fā)的計(jì)劃，以及處理用藥物治療效果不明顯的持續(xù)癥狀。由于有了防止復(fù)發(fā)的計(jì)劃，患者常能夠避免復(fù)發(fā)或再住院。至少能夠減輕復(fù)發(fā)癥狀、縮短復(fù)發(fā)持續(xù)時(shí)間或延長(zhǎng)復(fù)發(fā)的間隔。該訓(xùn)練由四個(gè)部分組成 ①識(shí)別病人復(fù)發(fā)的先兆癥狀的知識(shí)和技能；②監(jiān)控先兆癥狀的技能，使患者掌握將先兆癥狀及早控制的技能；③處置持續(xù)癥狀的技能訓(xùn)練；④在日常交往過程中拒絕飲酒和吸毒的技能。

3）回歸社會(huì)技能訓(xùn)練程式：目的是訓(xùn)練患者能夠適應(yīng)正常的社會(huì)生活，通過訓(xùn)練使康復(fù)者繼續(xù)接受醫(yī)生治療，從而減少病情的反復(fù)和再住院，最終回歸社會(huì)。主要包括 ①正確處理來自社會(huì)壓力的技能；②正確度過出院后閑暇時(shí)間的技能；③制訂每天的活動(dòng)計(jì)劃的技能；④正確進(jìn)行約會(huì)和遵守約會(huì)的技能；⑤尋找工作機(jī)會(huì)的技能的培訓(xùn)。