肺動(dòng)脈高壓（PH）是多種原因引起的一種臨床綜合征^[1]，而低氧性肺動(dòng)脈高壓（HAPH）為PH的一種，由缺氧引發(fā)，臨床病理特征為右心超負(fù)荷、右心室肥大等，嚴(yán)重的患者可出現(xiàn)右心衰竭，甚至死亡^[2]。HAPH的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前已知的HAPH發(fā)病機(jī)制包括氧化應(yīng)激、炎癥、線粒體功能障礙、細(xì)胞凋亡和焦亡等^[3]。治療高原相關(guān)HAPH非常具有挑戰(zhàn)性，策略通常與PH相似。

細(xì)胞死亡是指細(xì)胞在一系列有序的生物化學(xué)和形態(tài)學(xué)的變化下，最終失去其結(jié)構(gòu)和功能，無(wú)法繼續(xù)正常運(yùn)作的過(guò)程。經(jīng)典的細(xì)胞死亡途徑包括熟知的細(xì)胞凋亡、壞死、焦亡、鐵死亡、銅死亡等^[4]。目前普遍被認(rèn)可的HAPH的發(fā)病機(jī)制包括低氧刺激肺血管持續(xù)性收縮、肺血管結(jié)構(gòu)重構(gòu)^[5]，當(dāng)?shù)脱醢l(fā)生時(shí)，肺血管收縮成為HAPH發(fā)生的病理生理基礎(chǔ)，占據(jù)HAPH前期主要地位；而持續(xù)的收縮會(huì)導(dǎo)致肺血管發(fā)生不可逆的重構(gòu)，導(dǎo)致肺動(dòng)脈細(xì)胞發(fā)生凋亡等各種細(xì)胞死亡途徑，成為HAPH發(fā)展且難以治愈的主要原因^[6]。細(xì)胞死亡能起到清除受損或老化的細(xì)胞、胚胎的發(fā)育與組織塑造、調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫應(yīng)答、維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)以及適應(yīng)環(huán)境變化等作用。它對(duì)維持生物體的健康與平衡起著至關(guān)重要的作用，具有重要的生物學(xué)意義^[7]。本文分析不同細(xì)胞死亡方式與HAPH的關(guān)系，以揭示肺動(dòng)脈細(xì)胞通過(guò)哪些關(guān)鍵的分子機(jī)制應(yīng)對(duì)低氧環(huán)境，為HAPH的生理與病理機(jī)制研究提供思路，同時(shí)為HAPH治療藥物的開發(fā)提供新思路。

1  細(xì)胞凋亡與HAPH發(fā)生發(fā)展的關(guān)系及相關(guān)藥物

細(xì)胞凋亡是對(duì)內(nèi)部創(chuàng)傷的一種適應(yīng)性反應(yīng)，如代謝紊亂、細(xì)胞缺氧、難以修復(fù)的基因損傷等情況時(shí)發(fā)生的細(xì)胞凋亡^[8]。發(fā)生凋亡的細(xì)胞存在諸如細(xì)胞體積縮小、核染色質(zhì)濃縮等形態(tài)學(xué)上的改變^[9]。低氧可增加肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞（PASMCs）增殖，抑制其凋亡，增加肺小動(dòng)脈壁厚度并導(dǎo)致肺動(dòng)脈管腔縮小，肺血管阻力升高，肺動(dòng)脈壓增加。抑制低氧誘導(dǎo)的PASMCs增殖，促進(jìn)其凋亡可改善HAPH大鼠肺血管重構(gòu)，降低肺動(dòng)脈壓力。在許多與HAPH相關(guān)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，HAPH大鼠PASMCs增殖與凋亡并存。

通過(guò)抑制低氧誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，可以有效改善HAPH的發(fā)生發(fā)展。王潔^[10]研究發(fā)現(xiàn)沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉（LCZ696）通過(guò)抑制磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）信號(hào)通路改善細(xì)胞凋亡來(lái)干預(yù)低氧誘導(dǎo)的HAPH。丹參酮Ⅱ_A磺酸鈉可以促進(jìn)細(xì)胞凋亡，抑制炎癥反應(yīng)，從而抑制血管平滑肌的增殖，其機(jī)制主要是通過(guò)抑制PI3K/Akt/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶標(biāo)（mTOR）信號(hào)通路^[11]。宋強(qiáng)等^[12]研究發(fā)現(xiàn)安立生坦可通過(guò)抑制Bcl-2表達(dá)，促進(jìn)胱天蛋白酶-3（Caspase-3）表達(dá)，從而有效降低HAPH模型大鼠肺動(dòng)脈壓力，干預(yù)肺血管重塑。李清月^[13]研究發(fā)現(xiàn)紅景天可抑制PASMCs增殖，改善HAPH，機(jī)制為通過(guò)下調(diào)Beclin-1蛋白水平和上調(diào)Bcl-2蛋白水平限制單磷酸腺苷活化蛋白激酶（AMPK）-mTOR信號(hào)通路被激活。同時(shí)有研究發(fā)現(xiàn)激活κ-阿片受體能夠抑制AMPK-mTOR信號(hào)通路而抑制自噬，從而抑制低氧下PASMCs的增殖并且促進(jìn)PASMCs的凋亡來(lái)改善HAPH肺血管重構(gòu)^[14]。劉逸^[15]研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)敲低NDRG1可減弱低氧下PASMCs的遷移與增殖，增加凋亡，改善HAPH大鼠血管重塑和右室肥厚。研究發(fā)現(xiàn)在低氧條件下低氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）特異性抑制劑LXY6099通過(guò)抑制HIF-1α蛋白表達(dá)，進(jìn)而抑制PASMCs增殖、遷移及肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞的間質(zhì)轉(zhuǎn)化，減輕大鼠肺動(dòng)脈高壓及血管重塑^[16]。敲低低氧誘導(dǎo)因子-2α（HIF-2α）可抑制低氧下組蛋白甲基化酶1（SETDB1）/組蛋白H3的第9賴氨酸殘基三甲基化修飾（H3K9me3）信號(hào)通路的激活，從而減少內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，延緩內(nèi)皮細(xì)胞衰老^[17]。何夢(mèng)等^[18]研究發(fā)現(xiàn)淫羊藿苷通過(guò)miR-210調(diào)控自噬-凋亡平衡來(lái)減少PASMCs增殖，增加PASMCs凋亡，從而改善HAPH血管重塑。王麗娜^[19]研究發(fā)現(xiàn)低氧可抑制miR-203激活血清成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子2（FGF-2）從而發(fā)生HAPH，通過(guò)抑制FGF-2可有效減輕HAPH，改善肺血管重構(gòu)。

研究表明，改善氧化應(yīng)激水平可有效改善HAPH，依達(dá)拉奉通過(guò)改善氧化應(yīng)激水平減少HAPH小鼠肺組織轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1（TGF-β1）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）表達(dá)，從而改善肺部炎癥，減少肺組織凋亡和損傷^[20]。劉禮姣等^[21]研究發(fā)現(xiàn)丹參酮Ⅱ_A可降低HAPH中氧化應(yīng)激水平及抑制低氧下PASMCs中PI3K/Akt信號(hào)通路的激活、促使低氧狀態(tài)下PASMCs凋亡，改善HAPH中肺血管重構(gòu)。沈慧^[22]研究發(fā)現(xiàn)丹皮酚可激活骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMP）-Smad1/5-過(guò)氧化物酶增殖物激活受體γ（PPARγ）信號(hào)通路，抑制TGF-β1-Smad3的表達(dá)，改善慢性缺氧誘導(dǎo)的PH及肺血管重構(gòu)。蔡戈祥等^[23]研究發(fā)現(xiàn)腺苷2A受體可通過(guò)阻斷低氧誘導(dǎo)的線粒體ATP敏感性鉀通道的開放，誘導(dǎo)線粒體途徑依賴性凋亡，抑制低氧性PASMCs增殖，從而減輕肺血管結(jié)構(gòu)重構(gòu)，改善HAPH。陳馬云等^[24]研究發(fā)現(xiàn)大黃酸可能通過(guò)抑制CDK9的表達(dá)及磷酸化，抑制STAT3的磷酸化，緩解低氧誘導(dǎo)的大鼠肺動(dòng)脈高壓，改善肺血管重塑和右心肥厚。商萍等^[25]研究發(fā)現(xiàn)傘形酮通過(guò)抑制PASMCs的Ras同源家族成員A（Rho A）和Rho相關(guān)卷曲螺旋蛋白激酶（ROCK）信號(hào)通路和自噬改善HAPH。而丹參乙酸鎂（MLB）也可通過(guò)抑制RhoA/ROCK信號(hào)通路的激活，調(diào)控PASMCs增殖、遷移、凋亡來(lái)抑制HAPH大鼠肺血管重塑^[26]。楊占婷^[27]研究發(fā)現(xiàn)三味檀香散可通過(guò)抗氧化和抗凋亡作用抑制ROCK信號(hào)通路及其下游信號(hào)分子改善右心功能。徐慶梅^[28]研究發(fā)現(xiàn)槲皮素可增加KCa蛋白的表達(dá)，有效抑制PASMCs異常增殖，對(duì)抗PASMCs凋亡。郭靜一^[29]研究發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rb₁可以抑制HAPH模型大鼠中鈣庫(kù)操縱的鈣內(nèi)流（SOCE）的增強(qiáng)，抑制HAPH的發(fā)生發(fā)展。

趙美平等^[30]研究發(fā)現(xiàn)益氣溫陽(yáng)活血化痰方可通過(guò)抑制c-Jun氨基末端激酶（JNK）、半胱氨酸蛋白酶12（Caspase-12），降低大鼠低氧高二氧化碳性肺動(dòng)脈高壓，改善肺血管重塑。金鴻錦等^[31]研究發(fā)現(xiàn)低氧誘導(dǎo)因子（HIF）在HAPH形成中的作用機(jī)制比較復(fù)雜，目前主要是HIF-1α、HIF-2α在低氧條件下通過(guò)增加誘導(dǎo)性一氧化氮合酶、腎上腺髓質(zhì)素、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、血紅素氧合酶1、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1等目標(biāo)基因的轉(zhuǎn)錄及其表達(dá)，導(dǎo)致PASMCs增殖，肺動(dòng)脈成纖維細(xì)胞肌纖維化。袁好鑫等^[32]研究發(fā)現(xiàn)低氧的持續(xù)存在使肺動(dòng)脈血管內(nèi)皮發(fā)生改變，內(nèi)皮細(xì)胞分泌失衡，內(nèi)皮素-1（ET-1）在低氧的刺激下分泌增多，導(dǎo)致血管收縮、平滑肌細(xì)胞增殖、發(fā)生炎癥反應(yīng)等作用，加快HAPH的發(fā)展。Hammond等^[33]研究發(fā)現(xiàn)激活MDM2（Mouse double minute 2 homolog）抑制p53的穩(wěn)定，在缺氧條件下，p53可在細(xì)胞核積累，影響Caspase-9的活性干預(yù)細(xì)胞凋亡。Zhang等^[34]研究發(fā)現(xiàn)HIF-1α能夠穩(wěn)定p53，有助于缺氧誘導(dǎo)的p53依賴性的細(xì)胞凋亡的發(fā)生。低氧誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的方式也不僅是通過(guò)HIF來(lái)實(shí)現(xiàn)的。Valladares等^[35]研究發(fā)現(xiàn)缺氧條件下柞蠶核型多角體病毒IAP-2的轉(zhuǎn)錄活性特異性增加，并且該過(guò)程不依賴于HIF。Liu等^[36]研究發(fā)現(xiàn)缺氧可誘導(dǎo)肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞IL-33/ST2表達(dá)升高，啟動(dòng)血管重塑，導(dǎo)致HAPH。Guo等^[37]研究發(fā)現(xiàn)缺氧誘導(dǎo)PASMCs中Delta-4和Notch4高度表達(dá)，促進(jìn)了PASMCs增殖和遷移，并通過(guò)ERK、JNK、P38信號(hào)通路抑制細(xì)胞凋亡。目前研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞凋亡與HAPH的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)（圖1），低氧可引起各種途徑誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生凋亡，抑制細(xì)胞凋亡的藥物可有效改善HAPH大鼠肺血管重構(gòu)（表1）。

2  細(xì)胞鐵死亡與HAPH發(fā)生發(fā)展的關(guān)系及相關(guān)藥物

鐵死亡是一種鐵依賴性磷脂過(guò)氧化介導(dǎo)的調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡方式，是在Fe²⁺和活性氧（ROS）的參與下，組成膜結(jié)構(gòu)的不飽和脂肪酸磷脂不斷發(fā)生脂質(zhì)過(guò)氧化級(jí)聯(lián)反應(yīng)，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡^[38]，區(qū)別于細(xì)胞凋亡和細(xì)胞壞死，由脂質(zhì)過(guò)氧化誘導(dǎo)，依賴于鐵離子，在細(xì)胞核完整的情況下使得線粒體膜破裂，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、高爾基體及溶酶體等被過(guò)氧化^[39]。平原人群急進(jìn)高海拔地區(qū)時(shí)出現(xiàn)了肺動(dòng)脈收縮壓升高同時(shí)伴隨鐵代謝改變，包括血清鐵、總鐵結(jié)合力、鐵蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度、鐵調(diào)素均降低。并且隨著海拔高度升高，鐵代謝指數(shù)呈進(jìn)行性下降趨勢(shì)^[40]。急進(jìn)高原時(shí)平原人群肝腎組織的HIF-2α被激活，導(dǎo)致促紅細(xì)胞生成素表達(dá)增加，紅細(xì)胞的生成增加^[41]，而紅細(xì)胞生成需消耗大量的鐵原料，故出現(xiàn)血清鐵、鐵蛋白降低等鐵代謝改變。Guo 等^[42]研究發(fā)現(xiàn)為期3 d的缺氧會(huì)導(dǎo)致大鼠超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（GSH-Px）活性顯著下降，丙二醛（MDA）含量顯著增加。低氧環(huán)境會(huì)導(dǎo)致過(guò)量的ROS和活性氮的產(chǎn)生，從而改變氧化還原的平衡，即抗氧化能力與氧化能力之間的平衡被打破，引起細(xì)胞死亡、炎癥反應(yīng)、基因突變、信號(hào)通路紊亂等一系列的病理生理變化^[43-45]。

3  細(xì)胞銅死亡與HAPH發(fā)生發(fā)展的關(guān)系及相關(guān)藥物

正常生理?xiàng)l件下人體內(nèi)的銅與各種特定的銅伴侶蛋白、銅轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白之間復(fù)雜的相互作用下，銅含量是維持動(dòng)態(tài)平衡的。若這種穩(wěn)態(tài)失衡則會(huì)引發(fā)一系列的問(wèn)題，包括誘導(dǎo)細(xì)胞死亡、血管生成受到抑制等^[58]。銅死亡主要是通過(guò)銅靶向脂基化的三羧酸循環(huán)蛋白誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡，銅死亡發(fā)生的機(jī)制為銅離子通過(guò)與三羧酸循環(huán)中的脂酰化成分結(jié)合從而導(dǎo)致脂?；鞍踪|(zhì)聚集，繼而導(dǎo)致鐵-硫簇蛋白表達(dá)下調(diào)，從而誘導(dǎo)蛋白質(zhì)毒性應(yīng)激并最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡^[59]。王巖巖等^[60]研究發(fā)現(xiàn)銅死亡相關(guān)的肺動(dòng)脈高壓共有7個(gè)關(guān)鍵基因：NEB、NRBP2、ATG3、DNAL4、NT5M、MED23、TRAPPC9，均與免疫浸潤(rùn)密切相關(guān)。目前關(guān)于銅死亡與HAPH有關(guān)的研究還比較少，更多是在肺癌細(xì)胞上，肖艷霞等^[61]研究發(fā)現(xiàn)雷公藤甲素通過(guò)下調(diào)ATP7A和ATP7B表達(dá)，使細(xì)胞內(nèi)銅濃度增加，進(jìn)而下調(diào)鐵硫簇蛋白表達(dá)水平、增加DLAT寡聚體表達(dá)水平，誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞銅死亡，抑制肺癌細(xì)胞增殖與遷移。吳陳陳等^[62]研究提示一定程度的銅死亡水平可能參與抑制矽肺過(guò)程中的纖維化進(jìn)展。而HAPH同樣涉及細(xì)胞的增值、遷移和纖維化。綜上所述，銅死亡是一種新的細(xì)胞死亡方式，而研究發(fā)現(xiàn)銅含量穩(wěn)態(tài)的失衡會(huì)影響心血管疾病的發(fā)生發(fā)展，通過(guò)對(duì)銅含量穩(wěn)態(tài)的調(diào)控可能成為心血管疾病新的預(yù)防及治療策略。通過(guò)進(jìn)一步研究銅死亡介導(dǎo)的細(xì)胞死亡通路可能會(huì)成為心血管疾病的潛在治療靶點(diǎn)，通過(guò)藥物等其他方式干預(yù)調(diào)節(jié)這些潛在作用靶點(diǎn)從而應(yīng)用于HAPH的治療是非常前景的。

4  細(xì)胞氧死亡與HAPH的發(fā)生發(fā)展關(guān)系及相關(guān)藥物

有研究表明，長(zhǎng)期暴露于高氧環(huán)境中對(duì)細(xì)胞是有害的，小鼠吸入純氧只能存活1 d。2018年，Holze等^[63]提出了一種依賴于ROS誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡——氧死亡（oxeiptosis）。氧死亡并沒(méi)有細(xì)胞或組織形態(tài)學(xué)上特征性變化，無(wú)法通過(guò)常規(guī)染色等方式觀察到，但是介導(dǎo)氧死亡的信號(hào)通路與其他細(xì)胞死亡方式完全不同，它沒(méi)有其他死亡方式的線粒體、死亡受體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激介導(dǎo)的凋亡通路，氧死亡的特點(diǎn)是通過(guò)ROS誘導(dǎo)的非依賴性Caspase的凋亡樣細(xì)胞死亡。不同于壞死、細(xì)胞凋亡、焦亡、鐵死亡等其他的細(xì)胞死亡方式，ROS為氧死亡損傷誘因，它有獨(dú)特的關(guān)鍵基因與通路（Keap1-PGAM5-AIFM1）。目前，氧死亡的動(dòng)物模型僅限于PGAM5感染病毒的肺炎模型^[64]，當(dāng)細(xì)胞內(nèi)Nrf2表達(dá)下降或ROS濃度超過(guò)Keap1/Nrf2/ARE通路調(diào)節(jié)能力時(shí)，ROS激活Keap1，開啟Keap1/PGAM5/AIFM1通路導(dǎo)致器官實(shí)質(zhì)細(xì)胞（內(nèi)皮細(xì)胞、肺泡上皮細(xì)胞、心肌細(xì)胞）氧死亡，從而造成器官功能下降^[65]。Tang等^[66]研究發(fā)現(xiàn)ROS可進(jìn)一步導(dǎo)致的蛋白質(zhì)、脂質(zhì)氧化，核酸斷裂等細(xì)胞損傷，甚至死亡，包括壞死、凋亡、焦亡等細(xì)胞死亡。綜上，ROS在上述細(xì)胞死亡中發(fā)揮著非常重要的作用，但不同程度的ROS導(dǎo)致不同方式的細(xì)胞死亡，其機(jī)制尚不清楚。劉致遠(yuǎn)等^[67]研究發(fā)現(xiàn)H9c2細(xì)胞內(nèi)低水平的ROS即可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的發(fā)生，中等水平的ROS開始誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡、自噬、鐵死亡和壞死性凋亡，而誘導(dǎo)氧死亡需要高水平的ROS。而基于氧化應(yīng)激可引發(fā)HAPH的發(fā)生發(fā)展，干預(yù)氧死亡可能會(huì)有效治療HAPH。

5  細(xì)胞自噬與HAPH發(fā)生發(fā)展的關(guān)系及相關(guān)藥物

自噬是一種通過(guò)將細(xì)胞內(nèi)部的受損或不需要的組分包裹成囊泡并將其降解以獲取能量和維持細(xì)胞內(nèi)部環(huán)境的穩(wěn)定^[68]。自噬對(duì)機(jī)體具有雙向調(diào)節(jié)作用，其在特定環(huán)境下對(duì)宿主有保護(hù)功能，受損也可能成為促細(xì)胞死亡因素，通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)自噬對(duì)HAPH的調(diào)控機(jī)制有望成為HAPH治療靶點(diǎn)^[69]。研究表明自噬對(duì)HAPH的發(fā)生發(fā)展具有雙重調(diào)控機(jī)制。Lee等^[70]驗(yàn)證研究發(fā)現(xiàn)自噬蛋白LC3B在PH的發(fā)病機(jī)制中通過(guò)調(diào)節(jié)缺氧細(xì)胞增殖發(fā)揮保護(hù)作用，同時(shí)證實(shí)了自噬對(duì)HAPH具有雙重調(diào)控機(jī)制。Poble PB等^[71]研究發(fā)現(xiàn)可通過(guò)FoxO1通路抑制下游mTOR而激活自噬，減弱PASMCs增殖從而延緩HAPH。吡非尼酮通過(guò)劑量依賴性的激活缺氧大鼠模型中FoxO1的表達(dá)，從而抑制PASMCs的增殖和遷移能力。Liu^[72]證明通過(guò)抑制miRNA-204可激活人肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞自噬，從而減弱缺氧誘導(dǎo)的內(nèi)皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化，而激活BMPR2表達(dá)也可改善HAPH。Yan等^[73]研究發(fā)現(xiàn)黃芩苷可通過(guò)抑制p38 MAPK通路來(lái)改善慢性缺氧引起的肺動(dòng)脈高壓，而另一方面p38 MAPK通路可抑制自噬發(fā)生，如骨橋蛋白通過(guò)此信號(hào)通路抑制PASMCS自噬，促進(jìn)HAPH形成^[74]。因此p38 MAPK通路在肺血管細(xì)胞自噬過(guò)程中具有雙重調(diào)控機(jī)制，皆可在PASMCS細(xì)胞增殖調(diào)控中起促進(jìn)作用。激活ERK1/2通路可直接促進(jìn)LC3表達(dá)上調(diào)，導(dǎo)致自噬通量增加，而ERK5過(guò)度表達(dá)會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞自噬受到抑制^[75]。上述研究證實(shí)自噬在HAPH中的兩面性（圖3），這些復(fù)雜因素也可能影響自噬在HAPH中的具體作用，針對(duì)自噬與HAPH之間的作用仍有待于進(jìn)一步深入研究。

6  展望

近年來(lái)，急進(jìn)高原或長(zhǎng)期生活于高原的旅游、工作者逐漸增加，臨床工作中也發(fā)現(xiàn)HAPH者逐年上升，如何快速有效地診斷和干預(yù)HAPH這一相關(guān)疾病，給臨床工作提出了新的要求和挑戰(zhàn)。總的來(lái)說(shuō)，細(xì)胞適應(yīng)低氧的機(jī)制是復(fù)雜的，并且往往會(huì)引起細(xì)胞死亡情況的改變：誘導(dǎo)細(xì)胞死亡或抵抗細(xì)胞死亡。細(xì)胞死亡的方式有多種，包括但不限于文中提到的凋亡、自噬、鐵死亡等。除此之外，壞死、焦亡、泛凋亡等死亡途徑與細(xì)胞低氧之間也存在關(guān)聯(lián)（圖4），隨著研究的深入發(fā)現(xiàn)，自噬、焦亡和鐵死亡作為新型的細(xì)胞死亡方式在肺動(dòng)脈高壓發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮重要作用，通過(guò)調(diào)控細(xì)胞自噬、焦亡和鐵死亡能夠阻止肺動(dòng)脈高壓的進(jìn)展甚至逆轉(zhuǎn)肺動(dòng)脈血管重構(gòu)。而有趣的是，低氧條件下，各種細(xì)胞死亡途徑之間經(jīng)常會(huì)發(fā)生串?dāng)_，通過(guò)分子之間的相互作用，化學(xué)修飾或調(diào)控轉(zhuǎn)錄等多種方式共同對(duì)細(xì)胞死亡產(chǎn)生影響。細(xì)胞死亡在不同的環(huán)境下，對(duì)機(jī)體發(fā)揮的作用也是不一樣的。生理?xiàng)l件下的細(xì)胞死亡可能可以起到清除異常細(xì)胞，促進(jìn)正常細(xì)胞生存的積極作用。但病理?xiàng)l件下的異常細(xì)胞死亡反而可能會(huì)加速疾病的發(fā)生發(fā)展，尤其是在促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生存這一方面。因此根據(jù)本文總結(jié)發(fā)現(xiàn)，氧化應(yīng)激在各種細(xì)胞死亡方式中發(fā)揮著非常重要的角色，這可能也與低氧的調(diào)控有關(guān)，在低氧條件下，機(jī)體中ROS以及調(diào)控氧化/抗氧化水平的各類細(xì)胞因子發(fā)生變化而導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)生各種途徑的死亡方式，從而促進(jìn)HAPH的發(fā)生發(fā)展，這之間是怎樣的關(guān)系目前還未深入研究，因此研究氧化應(yīng)激與HAPH的發(fā)展中是否存在氧死亡、銅死亡、鐵死亡以及泛凋亡等的細(xì)胞死亡方式，并且確定其發(fā)生機(jī)制從而利用藥物延緩HAPH中細(xì)胞死亡發(fā)生具有非常重要的意義。

盡管目前對(duì)HAPH和細(xì)胞死亡的關(guān)系之間已有一定的認(rèn)識(shí)，但對(duì)其具體的分子機(jī)制仍未完全清晰。對(duì)低氧與細(xì)胞死亡的關(guān)系之間仍有許多疑問(wèn)：為什么是啟動(dòng)這種死亡途徑而不是另一種？細(xì)胞在低氧環(huán)境下發(fā)生死亡或是抵抗死亡的選擇機(jī)制是什么？在什么情況下的細(xì)胞死亡是對(duì)機(jī)體有益的，什么情況下是不利的，這些情況能夠被什么樣的方式來(lái)逆轉(zhuǎn)？對(duì)低氧與細(xì)胞死亡之間關(guān)系的了解還十分有限，這一領(lǐng)域發(fā)展還需要進(jìn)行更多的研究工作。