帕金森病（PD）是僅次于阿爾茨海默?。?/span>AD）的第二大常見神經(jīng)退行性疾病，其主要的病理特征是中腦黑質紋狀體多巴胺（DA）能神經(jīng)元進行性喪失，以及包含α-突觸核蛋白（α-syn）聚集體的路易小體的形成^[1]。PD患病率與年齡密切相關，而隨著全球人口的老齡化，PD患病率急劇增加，社會經(jīng)濟負擔日益嚴重^[2]。PD的早期臨床癥狀主要包括進行性運動障礙如靜息性震顫、肌強直和運動遲緩，而隨著病情不斷惡化，患者會出現(xiàn)非運動癥狀如睡眠障礙、焦慮、抑郁和認知能力下降等^[3]。有研究表明，PD的致病因素包括遺傳因素和線粒體功能障礙、氧化應激、環(huán)境影響和衰老等非遺傳因素，然而PD的病因仍不明確^[4]。

近年來，外周免疫細胞浸潤在PD發(fā)生發(fā)展中的作用相關研究越來越多。在PD、AD等神經(jīng)退行性疾病中，中樞神經(jīng)系統(tǒng)受到損傷時，通常會導致血腦屏障（BBB）通透性增加，使得各類外周適應性和固有免疫細胞浸潤中樞^[5]。然而，對浸潤到腦內(nèi)的外周免疫細胞如何影響PD發(fā)生發(fā)展的研究尚不清晰。本文綜述了各種固有免疫細胞和適應性免疫細胞浸潤在PD中的作用，為預防和治療PD提供新的理論依據(jù)和策略。

1  免疫細胞表面趨化因子受體

在PD病理條件下，激活的小膠質細胞、星形膠質細胞、微血管內(nèi)皮細胞或神經(jīng)元，可以產(chǎn)生多達十幾種趨化因子，包括各類C趨化因子、CC趨化因子、CXC趨化因子和CX3C趨化因子等^[6-7]，而免疫細胞表面有很多趨化因子受體（表1），在PD病理條件下，腦中各種細胞釋放的趨化因子可以與外周免疫細胞表面的相應趨化因子受體相互作用，激活并誘導外周免疫細胞向中樞浸潤，參與PD的病理生理過程。

2  固有免疫細胞浸潤在PD中的作用

固有免疫細胞包括單核細胞、粒細胞、DC細胞、NK細胞和肥大細胞等，是抵御細菌和病毒入侵的第一道防線，還參與適應性免疫應答^[9]。已有大量的研究表明，外周固有免疫細胞可以浸潤至中樞神經(jīng)系統(tǒng)，在PD中發(fā)揮重要作用^[5,10]。

2.1  中性粒細胞

中性粒細胞主要在骨髓中產(chǎn)生，在炎癥環(huán)境中，具有吞噬、脫顆粒、中性粒細胞的炎癥細胞死亡方式（NETosis）以及產(chǎn)生細胞因子等作用^[11]。

中性粒細胞的中樞浸潤可加重神經(jīng)炎癥反應。在脂多糖（LPS）刺激的PD大鼠模型中，發(fā)現(xiàn)大鼠黑質致密部中性粒細胞的浸潤程度遠高于皮質區(qū)域，同時發(fā)現(xiàn)炎癥水平與中性粒細胞浸潤程度呈正相關，這表明不同程度的中性粒細胞浸潤可能導致炎癥嚴重程度及其相關神經(jīng)毒性的區(qū)域差異^[12]。此外，研究還發(fā)現(xiàn)注射LPS后，內(nèi)皮細胞和星形膠質細胞的損傷以及BBB通透性改變在黑質致密部（SNpc）中更為明顯，這些結果共同表明，過度的中性粒細胞浸潤，以及較低的星形膠質細胞密度、較高的BBB通透性等環(huán)境因素，會導致SNpc中的神經(jīng)炎癥加劇和神經(jīng)元死亡^[13]。還有研究人員在LPS刺激的大鼠中發(fā)現(xiàn)中性粒細胞在腦組織內(nèi)的浸潤和運動增加，而小膠質細胞表現(xiàn)出激活狀態(tài)的形態(tài)學變化，表明中性粒細胞會與小膠質細胞相互作用^[14]。這些研究提示：抑制中性粒細胞的浸潤或阻斷其炎癥功能可能成為預防以及治療PD的有效方法。已有研究表明，抗中性粒細胞血清治療可以防止興奮性毒素注射大腦造成的BBB破壞、膠質細胞增生，保護紋狀體神經(jīng)元^[15]。

2.2  單核細胞（巨噬細胞）

單核細胞起源于造血干細胞分化成的髓系祖細胞，并被認為是巨噬細胞和DC細胞的前身，因此有些研究者將單核細胞和巨噬細胞統(tǒng)一稱為單核巨噬類群^[16]。

PD患者大腦中的α-syn可以誘導趨化因子的釋放，其可以促進單核/巨噬細胞通過BBB向大腦遷移，浸潤的單核細胞可以沿著一系列的炎癥狀態(tài)分化^[17]。且單核細胞的浸潤被認為是導致PD患者大腦黑質中DA神經(jīng)元丟失的一個重要因素^[18]。轉基因小鼠過表達人源α-syn基因強烈誘導外周單核細胞向黑質浸潤，并且會激活浸潤單核細胞表面的主要組織相容性復合體II（MHC II），而MHC II是單核細胞促炎表型M1型標志物，這種表型的單核細胞能夠釋放促炎細胞因子和趨化因子；另一方面，在同一模型中敲除趨化因子受體CCR2基因可抑制外周單核細胞進入中樞，這一干預不僅減少了MHC II的表達，還減緩了表達酪氨酸羥化酶（TH）的神經(jīng)元的退化，表明阻斷外周單核細胞浸潤在PD中具有神經(jīng)保護作用^[19]。另有研究指出，在1-甲基- 4-苯基-1, 2, 3, 6-四氫吡啶（MPTP）誘導的小鼠PD模型中，星形膠質細胞釋放的趨化因子CCL2和CCL7顯著增多，且其促進了外周單核細胞向黑質的浸潤，這種浸潤現(xiàn)象會引起DA和TH的退化和喪失。然而，當其CCR2基因被敲除后，盡管阻斷了單核細胞的浸潤，卻并未影響DA神經(jīng)元的丟失情況^[20]。提示在急性MPTP小鼠模型中，表達CCR2的單核細胞在黑質的有限浸潤并不足以直接導致DA神經(jīng)元的丟失，CCL2-CCR2軸可能還會趨化其他免疫細胞，進而發(fā)揮神經(jīng)毒性作用^[20]。

2.3  DC細胞

DC細胞是免疫系統(tǒng)的異質抗原呈遞細胞，是體內(nèi)激活T細胞和B細胞免疫的主要細胞，在啟動先天免疫和適應性免疫應答中發(fā)揮重要作用。在健康的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，DC細胞存在于脈絡膜叢和腦膜等血管豐富的腔室以及人類腦脊液中，而當中樞神經(jīng)系統(tǒng)因感染、創(chuàng)傷、細胞死亡或自身免疫引起局部炎癥或損傷時，DC細胞在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的分布會發(fā)生改變，它們主要存在于大腦實質中，而關于中樞神經(jīng)系統(tǒng)實質中的DC是否來自外周尚未達成共識^[21]。有研究表明，PD患者血液中的DC細胞有所減少，且與其運動癥狀的嚴重程度呈負相關，原因可能是DC細胞被募集到疾病特異性病變部位，即中樞神經(jīng)系統(tǒng)^[22]。

PD中瀕臨壞死的DA神經(jīng)元中釋放的神經(jīng)黑色素（NM）可激活小膠質細胞，產(chǎn)生活性氧、活性氮和促炎分子，從而導致更進一步的神經(jīng)炎癥和神經(jīng)元死亡^[23]。而體外實驗結果顯示，活化后的DC細胞可以有效地吞噬NM，表明DC細胞激活能夠抑制神經(jīng)炎癥，發(fā)揮神經(jīng)保護作用^[24]。另外，已被證明，在AD小鼠模型中，Aβ致敏的DC細胞已被用于減少Aβ的積累以及減輕認知缺陷^[25]。與AD狀態(tài)類似，α-syn抗原致敏的DC細胞疫苗可有效產(chǎn)生特異性α-syn抗體并改善PD運動功能障礙，而不會引起明顯的全身炎癥反應，表明該策略可能是一種極有應用前景的PD治療方法^[26]。

2.4  NK細胞

NK細胞是由骨髓衍生的廣泛分布的先天性淋巴樣細胞，其中包含小鼠中CD11b和CD27表達或人類中CD56表達的不同群體^[27]。NK細胞具有多種功能，其中最主要的是NK細胞對于惡性細胞的裂解能力，除此之外，還具有抗菌防御、形成免疫記憶、炎癥消退以及細胞外蛋白的內(nèi)吞作用等^[28]。

外周NK細胞受CX3CL1和CCL2（MCP-1）等趨化因子誘導進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，參與如自身免疫性腦脊髓炎（EAE）和肌萎縮側索硬化癥（ALS）等疾病的腦內(nèi)神經(jīng)炎癥過程，表明NK細胞浸潤在加劇神經(jīng)炎癥中起重要作用^[29-30]。有報道指出，在PD患者腦內(nèi)，浸潤的NK細胞水平與疾病的嚴重程度呈現(xiàn)正相關關系^[31-32]。在MPTP誘導的PD小鼠模型的腦脊液中，也發(fā)現(xiàn)了NK細胞的顯著浸潤，并且在大腦黑質部位格外活躍^[33]。在構建的使用α-syn誘導的PD小鼠模型中，通過注射抗NK1.1單克隆抗體（mAb）實現(xiàn)了NK細胞的全身性耗竭，而NK細胞的體內(nèi)耗損不僅加劇了小鼠的運動缺陷，還增加了磷酸化α-syn的沉積^[30]。已有證據(jù)表明，NK細胞在PD的早期階段被激活，而隨著病情的加重，α-syn沉積不斷增加，NK細胞便隨之代償增多，并通過其有效的內(nèi)吞機制來清除聚集的突觸核蛋白^[31,34]。

NK細胞還可通過與T細胞的直接或間接相互作用，顯著減輕神經(jīng)炎癥的進展。NK細胞具有直接識別和殺死活化T細胞的能力，從而負向調(diào)節(jié)T細胞反應，有助于降低炎癥水平^[35]。此外，NK細胞還能通過穿孔素依賴機制或Ⅱ型膜蛋白受體（NKG2D）和自然細胞毒性受體（NKp46）的相互作用，來介導活化的CD8⁺ T細胞的凋亡^[36]。CD8⁺ T細胞是炎癥過程中的關鍵參與者，它們能夠分泌多種炎癥性細胞因子，從而加劇炎癥反應^[37]。NK細胞的這種作用有助于控制CD8⁺ T細胞的活動，減輕炎癥反應的程度。

NK細胞還能通過與小膠質細胞的動態(tài)串擾來發(fā)揮神經(jīng)保護作用。研究表明，在用髓鞘少突膠質細胞糖蛋白（MOG）肽對小鼠進行免疫處理后，發(fā)現(xiàn)NK細胞與小膠質細胞之間物理接近，并對小膠質細胞有細胞溶解活性，造成小膠質細胞數(shù)量減少，但在穿孔素缺陷小鼠中發(fā)現(xiàn)這種關系被消除，穿孔素缺陷的NK細胞缺乏殺傷力，表明NK細胞可能會在中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥期間通過穿孔素途徑殺傷小膠質細胞^[38]。此外，研究還發(fā)現(xiàn)NK細胞凝集素樣受體亞家族C成員1（NKG2A）和小膠質細胞表面的自體MHC I類分子Qa1之間的相互作用參與調(diào)解NK細胞的殺傷活性，Qa1的缺陷會促進NK細胞的殺傷活性，而Qa1的過表達則可以保護小膠質細胞免受NK細胞的攻擊^[38]。神經(jīng)炎癥可激活小膠質細胞并導致其Qa1表達降低，進一步激活NK細胞介導的對過度活躍的小膠質細胞的細胞毒性^[39]。NK細胞通過殺傷這些具有神經(jīng)毒性的活化小膠質細胞，可以發(fā)揮神經(jīng)保護作用，避免神經(jīng)毒性的發(fā)生。

NK細胞在PD的病程中扮演著重要角色，通過吞噬腦內(nèi)病理狀態(tài)下的突觸核蛋白以及與其他腦內(nèi)免疫細胞的復雜交互，展現(xiàn)出對PD治療的潛在益處。鑒于NK細胞在PD病程中的這些影響，對其進行深入研究對于開發(fā)新的治療策略具有重要意義。

2.5  肥大細胞

當大腦和中樞神經(jīng)系統(tǒng)遭遇損傷時，肥大細胞迅速作為“前線衛(wèi)士”介入神經(jīng)炎癥的調(diào)控過程。在神經(jīng)炎癥的復雜網(wǎng)絡中，肥大細胞通過與小膠質細胞、星形膠質細胞和神經(jīng)元間的密切互作，以及其對BBB通透性和神經(jīng)發(fā)生（包括神經(jīng)元的增殖、分化和遷移）的深遠影響，扮演著不容忽視的角色。這種參與可能會加劇神經(jīng)退行性病變的進程，包括神經(jīng)元死亡、突觸功能障礙和興奮性毒性，從而進一步損害神經(jīng)系統(tǒng)的結構和功能^[40]。

有研究報道，在PD小鼠模型中，小膠質細胞和星形膠質細胞產(chǎn)生的CCL2可能會將肥大細胞招募到黑質，招募的肥大細胞以核因子-κB（NF-κB）依賴的方式表達交聯(lián)酶組織轉谷氨酰胺酶2（TG2），隨后釋放包括組胺、白三烯和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）在內(nèi)的促炎細胞因子，加速神經(jīng)元的死亡^[41]。最新研究顯示，MPTP誘導的PD小鼠大腦中發(fā)生一系列復雜的生物學機制，這種病變會導致神經(jīng)膠質成熟因子（GMF）依賴性的肥大細胞激活，進而引發(fā)顯著的氧化應激反應，并伴隨鈣蛋白酶1（CAPN1）、細胞間黏附分子-1（ICAM-1）、離子鈣結合銜接蛋白1（IBA1）和膠質纖維酸性蛋白（GFAP）等關鍵蛋白的表達增加。這一系列變化進一步導致DA能神經(jīng)元中的關鍵標志物，如酪氨酸羥化酶（TH）、多巴胺轉運體（DAT）和囊泡單胺轉運體2（VMAT2）的表達顯著減少，最終引發(fā)運動行為缺陷^[38]。在進一步的研究中，發(fā)現(xiàn)肥大細胞特異性介質在此模型中能夠觸發(fā)星形膠質細胞和膠質細胞釋放CCL2和基質金屬蛋白酶-3（MMP-3）等細胞因子，介導神經(jīng)損傷的加劇^[42-43]?？傊蚀蠹毎募せ罴捌湟l(fā)的效應（如氧化應激）會通過星形膠質細胞的活化來加劇DA能神經(jīng)元的退行性病變，從而進一步惡化PD小鼠的運動功能障礙。

3  適應性免疫細胞浸潤在PD中的作用

適應性免疫細胞包括T細胞和B細胞，T細胞根據(jù)其特殊的表面標記又可分為2個不同的亞群，CD4⁺T和CD8⁺T細胞。T細胞和B細胞在神經(jīng)炎癥的發(fā)生和發(fā)展中起著重要作用，它們可以通過釋放炎癥介質、浸潤大腦和參與免疫反應來影響神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥狀態(tài)并參與神經(jīng)退行性過程。

3.1 CD4⁺ T細胞

CD4⁺ T細胞會浸潤中樞神經(jīng)系統(tǒng)，并且會加深PD患者的神經(jīng)變性。有研究發(fā)現(xiàn)PD患者大腦中CD4⁺ T細胞顯著浸潤，并且用transwell方法證實了PD患者中外周CD4⁺ T細胞的遷移潛力相較于健康受試者顯著增強^[44]。在CD4缺陷的α-syn小鼠模型中，未出現(xiàn)由α-syn過表達所引發(fā)的DA能細胞損失，這一發(fā)現(xiàn)進一步證實了與α-syn病理相關的CD4⁺ T細胞浸潤可能會損害中樞神經(jīng)^[45]。

CD4⁺ T細胞與小膠質細胞之間存在串擾，小膠質細胞可吞噬降解病理性α-syn，并將通過MHC II激活CD4⁺ T細胞，參與調(diào)節(jié)神經(jīng)炎癥^[46]。大鼠腦內(nèi)注射α-syn可誘導SNpc區(qū)域表達MHC II的活化小膠質細胞，以及CD4⁺和CD8⁺ T細胞的數(shù)量的增加；特別值得注意的是，在T細胞缺失的裸鼠中，腦內(nèi)注射α-syn后并未觀察到小膠質細胞中MHC II表達的上調(diào)，并且此時DA神經(jīng)元的丟失并不明顯。這一發(fā)現(xiàn)暗示了浸潤到腦內(nèi)的CD4⁺ T細胞也影響著小膠質細胞，兩者之間存在串擾^[47]。

然而，更為復雜的是，CD4⁺ T細胞可進一步細分為不同的T輔助效應（Th）亞群：Tregs、Th1、Th2、Th9以及Th17等細胞亞群^[48]。而不同亞型的T細胞在腦損傷中發(fā)揮著不同的作用。Th1細胞通過分泌γ干擾素（IFN-γ）等促炎細胞因子促進炎癥，間接加重腦損傷；而Th17細胞通過分泌白細胞介素-17（IL-17）來加重神經(jīng)炎癥^[49]。Th2細胞通過分泌IL-4等抗炎細胞因子，提高胰島素樣生長因子水平來保護腦損傷，從而增強小膠質細胞的神經(jīng)保護作用，而Tregs神經(jīng)保護作用主要與分泌IL-10有關^[50]。不同的Th亞群對于整體的影響有待深入研究。

3.2 CD8⁺ T細胞

浸潤的CD8⁺ T細胞可以直接或間接殺傷靶細胞，造成腦損傷。在早期PD患者黑質中發(fā)現(xiàn)CD8⁺T細胞的浸潤要先于α-syn的聚集，而此時CD4⁺ T細胞沒發(fā)現(xiàn)明顯變化，表明CD8⁺ T細胞的細胞毒性攻擊可能在PD中引發(fā)和傳播神經(jīng)元死亡和突觸核蛋白聚積^[51]。此外，在α-syn過表達的小鼠模型中，觀察到在靠近大腦黑質區(qū)域中CD8⁺T細胞顯著增加，并且發(fā)現(xiàn)DA神經(jīng)元的顯著丟失^[52]。而在使用CD8β抗體處理小鼠使其CD8⁺ T細胞耗竭后，發(fā)現(xiàn)神經(jīng)炎癥下TH和多巴胺轉運體（DAT）神經(jīng)元的丟失顯著減少，說明CD8⁺ T細胞的浸潤會加劇神經(jīng)元變性^[53]。

激活的小膠質細胞在CD8⁺ T細胞的浸潤中發(fā)揮重要作用。一方面，小膠質細胞來源的CCL2/CCL8趨化因子在神經(jīng)損傷小鼠模型中展現(xiàn)出對CCR2及CCR5受體陽性的CD8⁺ T細胞明顯的趨化作用^[54]。另一方面，小膠質細胞識別并結合病理性α-syn，通過表面表達的MHC I型分子呈遞給CD8⁺ T細胞，并激活后者，觸發(fā)CD8⁺ T產(chǎn)生穿孔素、顆粒酶等物質，進而損傷神經(jīng)元^[55]。

3.3 B淋巴細胞

在適應性免疫中，B淋巴細胞分化為漿細胞并產(chǎn)生抗體，其還具有抗原呈遞、調(diào)節(jié)T細胞和先天免疫細胞、產(chǎn)生細胞因子等多種功能^[56]。

目前，B細胞浸潤在PD病理生理過程中的作用研究尚不多見。在大腦微環(huán)境內(nèi)，特定的趨化因子，如CXCL12、CXCL13和CXCL10，能夠促使小鼠B細胞發(fā)生趨化作用。這一過程中，趨化因子通過間接上調(diào)一系列黏附分子，如ICAM-1、α4β1整合素（VLA-4）以及淋巴細胞功能相關抗原1（LFA-1，即CD11a/CD18），來引導B細胞的定向遷移^[57]。VLA-4缺失導致多發(fā)性硬化小鼠模型中B細胞在中樞神經(jīng)系統(tǒng)募集減少，然而在接受抗VLA-4抗體治療的患者中未觀察到類似的效果^[58]。

有研究發(fā)現(xiàn)，浸潤的B細胞可能發(fā)揮神經(jīng)保護作用。最新的研究在PD患者的大腦中檢測到了α-突觸核蛋白抗體以及這些抗體在DA能神經(jīng)元周圍的聚集現(xiàn)象。這一發(fā)現(xiàn)提示，盡管B細胞可能不直接存在于大腦中，但外周的B細胞通過產(chǎn)生特定的抗體，促進α-syn的清除，從而發(fā)揮神經(jīng)保護作用^[59]。此外，在MPTP誘導的PD小鼠模型中，B細胞缺乏或耗竭會導致更嚴重的病理和行為結果，說明B細胞在DA能細胞損失中可能起早期保護作用^[60]。

有研究在α-syn過表達的轉基因PD小鼠模型中測試了靶向病理α-syn表位的DNA疫苗的免疫原性和有效性，發(fā)現(xiàn)同時靶向病理α-syn的3個B細胞表位的PV-1950D疫苗可以促進B細胞激活，分泌針對α-syn的特異性抗體，且產(chǎn)生的抗體有效地減少了不同大腦區(qū)域病理性α-syn的積累并且會激活NK細胞，改善了PD小鼠的運動缺陷^[61]。提示開發(fā)針對α-syn的疫苗，可能是防治PD的有效策略。

4  對治療PD藥物研發(fā)的啟示

迄今為止，藥物通過影響免疫細胞浸潤中樞神經(jīng)系統(tǒng)來防治PD的研究還不多見。有研究報道，川續(xù)斷中的一種活性成分川續(xù)斷皂苷乙，可以明顯抑制體內(nèi)LPS導致的中樞炎癥反應，其治療作用的機制歸因于通過抑制血管內(nèi)皮生長因子A（VEGFA）/血管內(nèi)皮生長因子受體2（VEGFR2）/內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）信號傳導減少BBB損傷和致病性Th17細胞向中樞神經(jīng)系統(tǒng)的浸潤^[62]。在6-羥基多巴胺（6-OHDA）誘導的PD小鼠模型中，鈣化三醇可以促進神經(jīng)保護性Tregs并抑制神經(jīng)損傷效應T細胞的產(chǎn)生，這個過程顯著抑制了中腦中的T細胞浸潤，以及小膠質細胞活化及其M1極化，并減少了促炎細胞因子的釋放^[63]。此外，在同一模型中應用PC61單克隆抗體耗竭Tregs，發(fā)現(xiàn)在Tregs耗竭后，鈣化三醇在PD模型中的抗炎作用減弱，證明鈣化三醇在PD的抗炎和神經(jīng)保護作用與其促進Tregs浸潤中樞的潛力有關^[63]。

目前臨床上對于影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)中浸潤的免疫細胞的藥物研究還未見報道，但一些藥物可以影響外周免疫細胞或趨化因子含量。普拉克索作為一種高效的DA能受體激動劑，在PD的治療中展現(xiàn)出顯著療效，能夠顯著提升外周血中Tregs的水平，誘導活化Tregs釋放IL-10^[64]。左旋多巴則可以增加PD患者血清中趨化因子RANTES（CCL5）的含量^[65]。

5  結語與展望

外周免疫細胞的浸潤與PD的發(fā)生發(fā)展密切相關。在固有免疫細胞中，中性粒細胞、單核細胞以及肥大細胞的浸潤促進了神經(jīng)炎癥反應和神經(jīng)元損傷；另一方面，NK細胞和DC細胞可表現(xiàn)出神經(jīng)保護作用。而在適應性免疫細胞中，Th1、Th17和CD8⁺ T細胞會通過釋放促炎因子或直接殺傷神經(jīng)元來加重神經(jīng)炎癥；而Th2、Tregs以及B細胞會釋放抗炎因子或抗體緩解PD。提示基于免疫細胞浸潤進行藥物研究開發(fā)是一個有潛力的策略方向。開發(fā)新的藥物，抑制“壞的”免疫細胞浸潤中樞并抑制其與神經(jīng)膠質細胞和神經(jīng)元的相互作用，或促進“好的”免疫細胞浸潤，都值得進一步探索。

關于外周免疫細胞在PD中浸潤的作用，目前仍存在諸多爭議。例如，B細胞和DC細胞在PD患者大腦中的浸潤情況以及這種浸潤是否直接影響了PD的疾病進程尚未有確鑿的證據(jù)。關于CD4⁺ T細胞和CD8⁺ T細胞浸潤大腦的先后順序，現(xiàn)有研究之間存在明顯的分歧，而CD4⁺ T細胞和CD8⁺ T細胞的浸潤順序對于理解它們在PD中的免疫調(diào)節(jié)作用至關重要，需要更多研究來加以探索和闡明。