【原】Nat Commun：為何情緒低落難以擺脫？科學家揭示興奮性神經(jīng)元突觸信號紊亂機制

腦聲常談 2025-05-02 發(fā)布于上海

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《動物行為實驗指南》共674頁，涵蓋了常見的實驗動物，如小鼠、大鼠和斑馬魚，詳細描述了每一種行為測試的實驗設計、測試設備、實驗流程、評估指標、預期結(jié)果、常見問題及解決方法、數(shù)據(jù)分析、模型應用與局限性等各個方面。它通過快速引導，幫助研究人員高效地掌握實驗的每個階段，減少了查閱文獻和尋找方法的時間，成為各類科研人員的重要參考資料。
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近日，約翰斯·霍普金斯大學醫(yī)學院精神病學系Thomas M. Hyde在Nature communications發(fā)表：Large-scale transcriptomic analyses of major depressive disorder reveal convergent dysregulation of synaptic pathways in excitatory neurons，通過對重度抑郁癥的大規(guī)模轉(zhuǎn)錄組學分析揭示了興奮性神經(jīng)元中突觸通路的一致性失調(diào)。

重度抑郁癥（MDD）是一種常見且復雜的疾病，是全球致殘的主要原因之一，也是自殺的重要風險因素。在這項研究中，作者對MDD進行了迄今為止最大規(guī)模的人腦進行分子分析共檢測了846個樣本（來自458名個體），主要研究區(qū)域是前扣帶回皮層（sACC）和杏仁核，這兩個腦區(qū)在情緒調(diào)節(jié)以及MDD的病理生理機制中起著核心作用。作者發(fā)現(xiàn)了廣泛的基因表達差異，尤其是在特定轉(zhuǎn)錄本水平上，這些差異顯著富集于與突觸囊泡功能、突觸后密度、GTP酶信號傳導以及基因剪接相關(guān)的基因中。此外，作者在243個全基因組MDD易感位點中有107個發(fā)現(xiàn)了相關(guān)的轉(zhuǎn)錄特征；通過整合分析，發(fā)現(xiàn)遺傳風險、基因表達和基于網(wǎng)絡的分析在谷氨酸能信號傳導異常和突觸囊泡功能失調(diào)上具有高度一致性。總體而言，這些結(jié)果為MDD提供了初步的機制性理解，并強調(diào)了谷氨酸能系統(tǒng)和突觸功能作為潛在藥物開發(fā)的新靶點。

圖一 sACC中的差異表達和通路富集結(jié)果

作者對來自458名受試者的846個樣本進行了RNA測序分析，這些樣本取自sACC和杏仁核兩個腦區(qū)，涉及242例復發(fā)性MDD病例和216名對照個體。樣本主要由男性組成，平均死亡年齡為47.7歲。與對照組相比，MDD病例具有更高的MDD多基因風險評分，且沒有證據(jù)顯示不同性別之間的多基因風險存在差異。作者觀察到sACC和杏仁核之間細胞比例存在差異，但在MDD病例與對照之間差異極少。在sACC中發(fā)現(xiàn)更多差異表達基因，共1192個，相比之下，杏仁核中有936個。在基因水平上，作者在sACC中發(fā)現(xiàn)了779個差異表達基因，在杏仁核中發(fā)現(xiàn)了50個。sACC中差異表達的基因包括多個電壓門控的鈣離子、鉀離子和鈉離子通道亞基以及興奮性和抑制性神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的部分亞基。對sACC中差異表達基因的分析突出顯示了GTP酶信號通路的富集。相比之下，杏仁核中僅有的50個差異表達基因普遍缺乏突觸或神經(jīng)元相關(guān)基因，但有兩個例外：FOS和NPAS4，這兩個基因參與神經(jīng)元功能和突觸發(fā)育在MDD病例中其表達下調(diào)。這些結(jié)果揭示了MDD患者在關(guān)鍵腦區(qū)的基因表達特征及其潛在機制。

圖二 sACC與杏仁核中MDD位點相關(guān)TWAS/QTL特征的分布

在基因水平分析中，作者在sACC和杏仁核中發(fā)現(xiàn)了59個具有顯著GWAS/QTL關(guān)聯(lián)的基因，其中36個基因在兩個腦區(qū)均有關(guān)聯(lián)。這些基因包括已知的多效性基因FURIN、FADS1，以及多個突觸后密度（PSD）蛋白，如CTTNBP2、GABBR1、NEGR1、SEMA3F和KPNA2。與基于基因的分析相比，發(fā)現(xiàn)局部剪接相關(guān)的轉(zhuǎn)錄特征存在更多關(guān)聯(lián)，突顯了剪接變異在MDD遺傳風險中可能起到的重要中介作用。共有89個基因與剪接QTL相關(guān)聯(lián)，其中48個僅通過剪接QTL分析發(fā)現(xiàn)。在sACC和杏仁核中都觀察到明顯的剪接QTL，包括突觸基因NRXN1、GABRA1、RNA結(jié)合蛋白RBFOX以及鈣通道亞基CACNA1C。在基于轉(zhuǎn)錄本的整合分析中，識別出111個具有關(guān)聯(lián)轉(zhuǎn)錄本的基因，其中有43個未在基因或剪接QTL分析中檢出。在sACC和杏仁核中，與GWAS位點顯著關(guān)聯(lián)的轉(zhuǎn)錄本包括NLGN1（突觸黏附相關(guān)）、VAMP2（囊泡膜蛋白）、HTT（亨廷頓蛋白）和SLC12A5（一種參與GABA信號傳導和皮層發(fā)育的神經(jīng)元特異性鉀-氯共轉(zhuǎn)運體）?？傮w而言，這些分析揭示了不同轉(zhuǎn)錄特征之間既有獨立也有匯聚的關(guān)聯(lián)。在整合多種方法后，作者在243個MDD位點中檢測到107個位點存在相關(guān)的轉(zhuǎn)錄特征，其中sACC有101個，杏仁核有84個，79個位點在兩個腦區(qū)均有關(guān)聯(lián)。對這些與GWAS位點相關(guān)的轉(zhuǎn)錄特征進行通路富集分析，發(fā)現(xiàn)sACC和杏仁核中均富集突觸及囊泡功能相關(guān)通路，且杏仁核中剪接調(diào)控的作用更為突出。

圖三突觸異常在MDD中的核心作用

鑒于此前的分析顯示神經(jīng)元表達基因和突觸通路存在顯著富集，本研究進一步利用SynGO突觸本體數(shù)據(jù)庫深入探討突觸在差異表達基因、轉(zhuǎn)錄本、剪接特征以及基于QTL分析中的作用?；虮磉_數(shù)據(jù)在突觸前和突觸后功能類別作者中均表現(xiàn)出顯著富集，并且這種模式在sACC和杏仁核兩個腦區(qū)中高度一致。盡管在個體轉(zhuǎn)錄特征水平上的重疊較少，但在基于QTL的分析中，也發(fā)現(xiàn)了在這兩個腦區(qū)中都富集了與突觸前和突觸后基因相關(guān)的遺傳關(guān)聯(lián)。這些結(jié)果為“抑郁的突觸發(fā)生假說”提供了新的支持。該假說最初來源于基于應激的動物模型，如今也在死后人腦組織研究中得到了印證，表明突觸功能異常在MDD的病理機制中具有核心地位。這項研究通過對大量樣本的基因表達進行分析，發(fā)現(xiàn)與重度抑郁癥相關(guān)的基因表達異常主要集中在興奮性神經(jīng)元中的突觸相關(guān)通路上。這些結(jié)果表明，在MDD患者的大腦中，多個不同遺傳位點和分子途徑最終匯聚于共同的突觸功能失調(diào)過程，提示突觸功能紊亂可能是該疾病的核心機制之一。

總之，本研究對參與情緒加工和MDD病理生理的關(guān)鍵腦區(qū)sACC和杏仁核進行了全面的轉(zhuǎn)錄組分析，通過多種獨立分析方法提供了突觸功能失調(diào)的一致性證據(jù)，并突出展示了興奮性神經(jīng)元中由遺傳因素介導的突觸和囊泡相關(guān)基因的異常調(diào)控，這為進一步的機制研究提供了依據(jù)，并可能成為未來治療的新靶點。

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