在動物的生存和決策過程中，社交互動發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。通過社交傳遞（Social Transmission），動物可以從同類那里獲取有關(guān)食物安全的信息，從而影響其行為決策。食物偏好社會傳遞（Social Transmission of Food Preference, STFP）是一種生態(tài)相關(guān)的記憶范式，通過這種方式，一只動物可以從另一只動物那里學(xué)習(xí)到一種可取的食物氣味，從而形成長期記憶。然而，食物偏好記憶是如何獲得、鞏固和儲存的仍然不清楚。

該研究旨在探討大腦皮層杏仁核后內(nèi)側(cè)核（posteromedial nucleus of the cortical amygdala, COApm）在STFP記憶形成中的作用，具體研究了COApm如何通過整合社交和感官嗅覺輸入，在STFP記憶鞏固過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。此外，研究還探討了COApm是否通過基因表達(dá)和蛋白質(zhì)合成來介導(dǎo)這種記憶的鞏固過程。

實(shí)驗(yàn)使用了C57BL/6J和CD1小鼠，利用這些小鼠對不同氣味食物的先天偏好，研究其在STFP訓(xùn)練中的行為變化。 

行為實(shí)驗(yàn)

STFP訓(xùn)練：在STFP訓(xùn)練中，小鼠通過與已經(jīng)接觸過特定氣味食物的同類互動，學(xué)習(xí)到這種食物的氣味偏好。訓(xùn)練后的小鼠表現(xiàn)出對這種氣味食物的長期記憶。

記憶測試：在訓(xùn)練結(jié)束后的不同時間點(diǎn)，通過食物選擇實(shí)驗(yàn)測試小鼠的記憶保持情況。

神經(jīng)回路研究

逆行示蹤：利用逆行示蹤技術(shù)標(biāo)記COApm中投射到副嗅球（accessory olfactory bulb, AOB）的神經(jīng)元，以研究其解剖連接。

光遺傳學(xué)：通過光遺傳學(xué)技術(shù)，選擇性激活或抑制特定神經(jīng)元群，以研究其在STFP記憶形成中的功能。

轉(zhuǎn)基因小鼠：使用表達(dá)Cre重組酶的轉(zhuǎn)基因小鼠，通過病毒載體引入報告基因，標(biāo)記和操控COApm中的特定神經(jīng)元。 

單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組學(xué)：利用單細(xì)胞RNA測序技術(shù)，研究STFP訓(xùn)練對COApm中基因表達(dá)的影響。

空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)：通過MERFISH（Multiplexed Error-Robust Fluorescence In Situ Hybridization）技術(shù)，比較COApm、前嗅核（anterior olfactory nucleus, AON）和腹側(cè)海馬（ventral hippocampus, vHip）在STFP記憶形成中的基因表達(dá)變化。 

COApm的關(guān)鍵作用

研究發(fā)現(xiàn)，COApm在STFP記憶的鞏固過程中起著關(guān)鍵作用。在STFP訓(xùn)練中，COApm通過整合來自AOB的社交信息和來自主嗅球（main olfactory bulb, MOB）的氣味信息，選擇性地介導(dǎo)了STFP記憶的早期蛋白質(zhì)合成依賴階段，而不參與記憶的獲取、儲存或回憶。

STFP選擇性激活與AOB形成突觸連接的COApm神經(jīng)元（Credit: Nature）

天生食物偏好：首先，研究評估了小鼠的天生食物偏好，結(jié)果表明小鼠對某些食物氣味有顯著的偏好（圖a）。

STFP訓(xùn)練：然后，進(jìn)行STFP訓(xùn)練，通過示范者（Demonstrator）小鼠向受試者小鼠傳遞食物氣味偏好。訓(xùn)練后的小鼠表現(xiàn)出對示范者小鼠食用食物的偏好（圖b）。

逆行示蹤：利用逆行示蹤技術(shù)，研究發(fā)現(xiàn)COApm神經(jīng)元向AOB投射（圖c，左側(cè)為示意圖，中間為代表性圖像；右側(cè)為同側(cè)和對側(cè)COApm中AOB投射神經(jīng)元的百分比）。

單突觸興奮性輸入：實(shí)驗(yàn)表明，AOB投射的COApm神經(jīng)元接收來自AOB的單突觸興奮性輸入（圖d，實(shí)驗(yàn)策略示意圖；圖e，右側(cè)為單突觸電流的幅度，層2（L2）：tdT+，n=17；tdT-，n=13；層3（L3）：tdT+，n=15；tdT-，n=20；P=4.1×10^-9）。

光遺傳學(xué)抑制：通過光遺傳學(xué)方法，研究顯示使用6-氰基-7-硝基喹喔啉-2,3-二酮（CNQX）、D-(-)-2-氨基-5-磷酸戊酸（APV）和匹克羅毒素（PTX）抑制COApm電流（圖f，n=9個細(xì)胞，PTX+CNQX+APV vs. PTX，P=0.0039）。

COApm神經(jīng)元的選擇性激活：成功的STFP訓(xùn)練顯著激活了AOB投射的COApm神經(jīng)元，而未能成功訓(xùn)練的情況則沒有這種現(xiàn)象（圖1h-j）。此外，僅氣味或社交互動（沒有STFP訓(xùn)練）的條件并未激活COApm神經(jīng)元，表明STFP訓(xùn)練，且不僅僅是嗅覺或社交互動，能夠刺激AOB-COApm投射。

結(jié)果表明，食物偏好社會傳遞（STFP）選擇性激活了大腦皮層杏仁核后內(nèi)側(cè)核（COApm）中與副嗅球（AOB）形成突觸連接的神經(jīng)元。這些結(jié)果揭示了COApm在STFP記憶形成中的關(guān)鍵作用，進(jìn)一步表明STFP不僅涉及嗅覺信息的處理，還需要社交信息的整合。通過逆行示蹤、光遺傳學(xué)和行為實(shí)驗(yàn)，研究清晰地描繪了COApm與AOB之間的神經(jīng)連接及其在STFP記憶鞏固過程中的重要性。

COApm與AOB的連接

通過逆行示蹤和光遺傳學(xué)實(shí)驗(yàn)，研究發(fā)現(xiàn)COApm的層三神經(jīng)元向AOB投射，并接收來自AOB的單突觸興奮性輸入。這些連接在STFP記憶的鞏固過程中發(fā)揮了重要作用。

基因表達(dá)變化

單細(xì)胞和空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析顯示，STFP記憶形成引起了COApm中一系列與突觸重塑相關(guān)的基因表達(dá)變化。這些變化主要涉及蛋白質(zhì)合成和突觸結(jié)構(gòu)的重組，提示COApm通過基因表達(dá)機(jī)制來介導(dǎo)STFP記憶的鞏固。

蛋白質(zhì)合成的作用

局部使用蛋白質(zhì)合成抑制劑（如anisomycin）處理COApm后，發(fā)現(xiàn)這種處理可以完全阻斷STFP記憶的長期保持，進(jìn)一步支持了COApm在記憶鞏固中的蛋白質(zhì)合成依賴機(jī)制 。

COApm到AONm的投射介導(dǎo)了在COApm中鞏固的記憶傳遞（Credit: Nature）

AONm神經(jīng)元沉默：通過在COApm中感染AAV1-Cre病毒，并在AONm中感染AAV-DJ-DIO-TeNT或GFP病毒，沉默接收COApm輸入的AONm神經(jīng)元（圖a）。在STFP訓(xùn)練后的一天進(jìn)行AONm神經(jīng)元沉默，結(jié)果表明這種處理破壞了長期STFP記憶，表明AONm對從COApm傳遞記憶鞏固信號至關(guān)重要。

化學(xué)遺傳學(xué)抑制：為了獨(dú)立確認(rèn)這一結(jié)論，研究人員使用化學(xué)遺傳學(xué)方法（圖b）。他們在同時投射到AONm的COApm AOB投射神經(jīng)元中表達(dá)hM4Di受體。訓(xùn)練后，通過立體定向操作在AONm局部注射CNO，結(jié)果顯示，抑制COApm到AONm的輸出再次選擇性地?fù)p害了長期STFP記憶。

研究總結(jié)認(rèn)為，STFP記憶在COApm中迅速鞏固，COApm的選擇性作用似乎在于介導(dǎo)依賴蛋白質(zhì)合成的計(jì)算過程，這些過程綜合了社交和嗅覺輸入。研究提出，社交輸入直接從AOB傳遞到COApm，而嗅覺輸入則通過梨狀皮層（piriform cortex）和腹側(cè)海馬（ventral hippocampus）間接傳遞。研究還發(fā)現(xiàn)，對AOB進(jìn)行類似實(shí)驗(yàn)并不會減少記憶鞏固，這作為對AONm操作的額外對照。

結(jié)果表明，大腦皮層杏仁核后內(nèi)側(cè)核（COApm）通過前嗅核內(nèi)側(cè)核（anterior olfactory nucleus medial, AONm）的投射，介導(dǎo)了記憶鞏固信號的傳遞。通過沉默AONm神經(jīng)元以及抑制COApm到AONm的投射，實(shí)驗(yàn)顯示這些操作會破壞長期STFP記憶，證明了AONm在記憶鞏固信號傳遞中的關(guān)鍵作用。這些結(jié)果揭示了一個從AOB到COApm再到AONm的完整記憶傳遞通路，強(qiáng)調(diào)了COApm在社交傳遞食物偏好記憶中的核心作用，并進(jìn)一步支持了依賴蛋白質(zhì)合成的記憶鞏固機(jī)制。

記憶鞏固的神經(jīng)機(jī)制

研究表明，記憶的鞏固一般分為兩個階段：初期的分子鞏固階段，依賴于蛋白質(zhì)合成；后期的系統(tǒng)鞏固階段，依賴于大腦不同區(qū)域間的相互作用，如皮層、杏仁核和海馬。該研究通過詳細(xì)的神經(jīng)回路和分子機(jī)制分析，揭示了COApm在初期分子鞏固階段的關(guān)鍵作用 。 

COApm的獨(dú)特功能

與其他大腦區(qū)域如腹側(cè)海馬和前額皮層（orbitofrontal cortex, OFC）不同，COApm僅在STFP記憶的初期鞏固階段發(fā)揮作用，而不參與記憶的獲取、儲存或回憶。這一發(fā)現(xiàn)不僅區(qū)分了不同大腦區(qū)域在記憶形成中的功能，還為理解記憶鞏固的特異性提供了新的視角 。 

理解記憶形成的神經(jīng)機(jī)制對神經(jīng)疾病的研究具有重要意義。許多神經(jīng)疾病，如阿爾茨海默病和創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（PTSD），都涉及記憶的獲取、鞏固和回憶過程。通過深入研究COApm在記憶鞏固中的作用，可能為這些疾病的治療提供新的靶點(diǎn)和策略。 

該研究通過多種實(shí)驗(yàn)手段，詳細(xì)探討了COApm在STFP記憶鞏固中的關(guān)鍵作用，揭示了其通過整合社交和感官嗅覺輸入，介導(dǎo)蛋白質(zhì)合成依賴的記憶鞏固機(jī)制。通過單細(xì)胞和空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)技術(shù)，進(jìn)一步揭示了COApm中基因表達(dá)的特異性變化，為理解記憶形成的神經(jīng)機(jī)制提供了新的視角。這些發(fā)現(xiàn)不僅深化了我們對記憶鞏固過程的理解，也為相關(guān)神經(jīng)疾病的研究提供了重要的參考