【綜述】活血化瘀藥在抗惡性腫瘤轉(zhuǎn)移中的應(yīng)用探討

中國健康食品網(wǎng) 2025-04-30

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導(dǎo)讀：近年，關(guān)于活血化瘀藥抗惡性腫瘤轉(zhuǎn)移的研究日漸深入、廣泛，隨著相關(guān)細(xì)胞實驗、動物實驗的不斷進(jìn)行，使其循證醫(yī)學(xué)依據(jù)得到一定程度的完善。但目前活血化瘀藥在抗惡性腫瘤轉(zhuǎn)移中的應(yīng)用仍存在許多問題，如實驗數(shù)據(jù)不足、臨床辨證與治療缺乏量化標(biāo)準(zhǔn)等。文章從惡性腫瘤轉(zhuǎn)移與血瘀證的關(guān)系入手，分析活血化瘀藥抗惡性腫瘤轉(zhuǎn)移時體現(xiàn)的優(yōu)勢及存在的問題，對臨床抗惡性腫瘤轉(zhuǎn)移時使用活血化瘀藥的方法綜以述之，希望為以后的相關(guān)研究提供思路。

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趙書藝, 尹雙雙, 王蕊, 于海洋. 活血化瘀藥在抗惡性腫瘤轉(zhuǎn)移中的應(yīng)用探討[J]. 天津中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報, 2020, 39(2): 231-236.

ZHAO Shuyi, YIN Shuangshuang, WANG Rui, YU Haiyang. Application of promoting blood circulation and removing blood stasis drugs in anti-malignant tumor metastasis[J]. Journal of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, 2020, 39(2): 231-236.

活血化瘀藥在抗惡性腫瘤轉(zhuǎn)移中的應(yīng)用探討

趙書藝^1,2 , 尹雙雙¹ , 王蕊¹ , 于海洋¹

(1. 天津中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)藥研究院, 天津 301617;2. 天津中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院, 天津 301617)

惡性腫瘤除在原發(fā)部位浸潤生長、累及相鄰器官外, 還可通過淋巴管、血管等方式擴(kuò)散到身體其他部位, 這個過程稱為腫瘤轉(zhuǎn)移。近年, 惡性腫瘤的患病率和病死率呈逐年上升的趨勢。且因惡性腫瘤易發(fā)生轉(zhuǎn)移, 而給臨床用藥、手術(shù)治療等都帶來極大困難, 以致超過90%的惡性腫瘤患者死于腫瘤轉(zhuǎn)移。因此, 阻止腫瘤轉(zhuǎn)移成為了惡性腫瘤治療的關(guān)鍵點。近幾年, 中醫(yī)藥在治療惡性腫瘤轉(zhuǎn)移(以下簡稱腫瘤轉(zhuǎn)移)方面有了較大突破, 活血化瘀藥在其中發(fā)揮了重要作用。但活血化瘀藥目前仍存在抗腫瘤轉(zhuǎn)移機(jī)制不清、易損傷人體正氣等問題。在臨床使用中尚存在一定爭議。因此, 探討活血化瘀藥在抗腫瘤轉(zhuǎn)移中的合理應(yīng)用就十分重要。

1 腫瘤轉(zhuǎn)移與血瘀證互為因果

惡性腫瘤患者在臨床常出現(xiàn)痛有定處、腫塊固定、瘀血舌象等典型血瘀證的表現(xiàn), 且有研究發(fā)現(xiàn), 腫瘤轉(zhuǎn)移患者的凝血參數(shù), 如纖維蛋白原、D-二聚體、血小板計數(shù)等, 與未轉(zhuǎn)移患者相比較明顯升高, 表現(xiàn)為更明顯的高凝狀態(tài)。而血液高凝狀態(tài)與血瘀證在病機(jī)、臨床表現(xiàn)、診斷標(biāo)準(zhǔn)等方面均較類似, 因而可將高凝狀態(tài)作血瘀證討論, 并推斷腫瘤轉(zhuǎn)移與血瘀證存在一定關(guān)系。具體包括以下兩點。

1.1 惡性腫瘤可引起血瘀證

1) 治療惡性腫瘤時, 手術(shù)、化療藥物等治療方法可直接損傷血管; 同時惡性腫瘤細(xì)胞釋放腫瘤壞死因子, 引起炎癥反應(yīng), 也可造成血管損傷, 促進(jìn)凝血。2)惡性腫瘤細(xì)胞釋放促凝物質(zhì), 如組織因子(TF)、腫瘤促凝物質(zhì)(CP)等, 促進(jìn)高凝狀態(tài)形成。3)腫瘤細(xì)胞可釋放促血小板生成的物質(zhì), 如促血小板生成因子(TPO)、白細(xì)胞介素(IL)、腫瘤壞死因子(TNF)等物質(zhì), 直接或間接激活血小板, 引起血液高凝狀態(tài)。

1.2 血瘀證可促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移

1) 血液高凝狀態(tài)時, 血小板計數(shù)升高, 血小板分泌血管內(nèi)皮生長因子(VEGF), 促進(jìn)血管生成。新生血管為惡性腫瘤細(xì)胞提供營養(yǎng), 促進(jìn)惡性腫瘤細(xì)胞的生長與轉(zhuǎn)移。2)高凝狀態(tài)時, 因血液流速減慢, 血液原有層流形式被破壞, 惡性腫瘤細(xì)胞由血管軸心偏向血管壁, 更有利于惡性腫瘤細(xì)胞的黏附轉(zhuǎn)移; 且高凝狀態(tài)下, 纖維蛋白原含量增高, 為惡性腫瘤細(xì)胞提供黏附的支架^[8^]。這些都利于惡性腫瘤細(xì)胞的黏附, 從而促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移。3)惡性腫瘤細(xì)胞激發(fā)炎癥反應(yīng), 使得血管通透性增強(qiáng), 惡性腫瘤細(xì)胞更易入血發(fā)生轉(zhuǎn)移。4)高凝狀態(tài)下, 血小板與纖維蛋白一同包裹原發(fā)惡性腫瘤細(xì)胞, 形成瘤栓, 惡性腫瘤細(xì)胞可借此逃避免疫系統(tǒng)識別; 同時高凝狀態(tài)形成的缺氧微環(huán)境對人體免疫細(xì)胞有一定的抑制作用, 更有利于惡性腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫逃逸, 轉(zhuǎn)移至他處。5)高凝狀態(tài)形成的缺氧微環(huán)境對惡性腫瘤細(xì)胞進(jìn)行篩選, 使其中惡性程度較高者存活, 有利于惡性腫瘤細(xì)胞侵襲其他組織。

2 活血化瘀藥在抗腫瘤轉(zhuǎn)移中的優(yōu)勢與問題

活血化瘀藥在抗腫瘤轉(zhuǎn)移時體現(xiàn)了明顯的優(yōu)勢, 包括:1)同一有效成分對多種惡性腫瘤均有抑制轉(zhuǎn)移作用。例如川芎的有效成分川芎嗪(TMP), 對多種惡性腫瘤均有抑制轉(zhuǎn)移作用。在肝癌的治療方面, TMP可下調(diào)肝癌細(xì)胞鈣激活中性蛋白酶-2(Calpain-2)和黏著斑激酶(FAK)的活性, Calpain-2與FAK可改變細(xì)胞的黏附能力、調(diào)控細(xì)胞的遷移, TMP能夠通過這種機(jī)制抑制肝癌細(xì)胞的遷移與侵襲, 在治療肺癌方面, Wnt/β-連環(huán)蛋白通路的異常激活可介導(dǎo)腫瘤癌變, TMP則可抑制該信號通路的激活, 來抑制肺癌細(xì)胞的侵襲; 在乳腺癌的治療中, TMP抑制缺氧誘導(dǎo)因子1α的蛋白表達(dá), 使惡性腫瘤細(xì)胞對缺氧微環(huán)境的耐受能力降低, 從而減弱乳腺癌MD-MB-435S細(xì)胞的侵襲和遷移能力。2)活血化瘀藥抗腫瘤轉(zhuǎn)移時不良反應(yīng)少。目前西醫(yī)治療惡性腫瘤的方法主要包括手術(shù)、放療、化療及靶向治療。雖能取得一定療效, 但易損傷人體正氣。同時, 化療與靶向治療易導(dǎo)致惡性腫瘤細(xì)胞耐藥, 還會引起腹瀉、皮疹等不良反應(yīng), 而活血化瘀藥抗腫瘤轉(zhuǎn)移時所引起的不良反應(yīng)相對較少。郭要敏等將80例Ⅲ期老年非小細(xì)胞肺癌患者隨機(jī)均分為兩組, 一組單純采用三維適形放療治療, 另一組則予參芎葡萄糖注射液進(jìn)行治療, 治療六周后, 兩組不良反應(yīng)均以放射性心肌損傷、放射性食管炎、放射性肺炎和骨髓抑制為主, 但使用參芎葡萄糖注射液的一組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于放療組, 差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P < 0.05)。尤圣勇等將62例中晚期食管癌患者隨機(jī)分為丹參注射液同步放療組(A組)和順鉑同步放療組(B組), 經(jīng)治A組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于B組, 兩組比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P < 0.05)。3)活血化瘀藥可增強(qiáng)化療藥物的療效。丹參酮與環(huán)磷酰胺聯(lián)合使用可使小鼠肺癌組織Bcl-2家族蛋白中抗凋亡的因子表達(dá)下降, 使促凋亡的Bax表達(dá)升高, 從而阻止腫瘤轉(zhuǎn)移, 且其作用較單用環(huán)磷酰胺更強(qiáng)。鹽酸川芎嗪聯(lián)合順鉑可明顯上調(diào)E-鈣黏素(E-cadherin)的水平, 而單獨應(yīng)用鹽酸川芎嗪或順鉑則E-cadherin變化不明顯, E-cadherin在細(xì)胞間黏附方面起著重要的作用, 在惡性腫瘤組織中其表達(dá)與腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移能力成負(fù)相關(guān), 這顯示鹽酸川芎嗪與順鉑聯(lián)用時, 其抗腫瘤轉(zhuǎn)移作用有所增強(qiáng)。4)可逆轉(zhuǎn)惡性腫瘤細(xì)胞耐藥性。例如, 紅花的有效成分紅花黃色素可提高乳腺癌MCF-7/ADR細(xì)胞的縫隙連接蛋白Cx43表達(dá)水平, 而連接蛋白(Cx)的高表達(dá)能夠提高細(xì)胞的化學(xué)敏感性, 通過這種途徑紅花黃色素可逆轉(zhuǎn)耐阿霉素的乳腺癌細(xì)胞的耐藥性; 川芎有效成分川芎嗪可通過絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號通路誘導(dǎo)肺癌耐順鉑細(xì)胞株A549/DDP凋亡, 從而逆轉(zhuǎn)肺癌細(xì)胞對順鉑的耐藥性。

雖然活血化瘀藥在抗腫瘤轉(zhuǎn)移中體現(xiàn)了明顯優(yōu)勢, 但其應(yīng)用也存在一定的問題:1)中醫(yī)強(qiáng)調(diào)辨證論治, 但目前對惡性腫瘤患者的辨證、治療等都缺少具體的量化標(biāo)準(zhǔn)。2)相關(guān)循證醫(yī)學(xué)依據(jù)不足, 臨床試驗數(shù)據(jù)缺乏。3)中藥本身的質(zhì)量及療效受到了種植環(huán)境、儲存條件、炮制方法等許多因素影響。這些原因使得活血化瘀藥在抗腫瘤轉(zhuǎn)移的應(yīng)用中受到一定限制。

3 活血化瘀藥抗腫瘤轉(zhuǎn)移的臨床應(yīng)用探討

為充分發(fā)揮活血化瘀藥抗腫瘤轉(zhuǎn)移時的治療優(yōu)勢, 解決其存在的問題, 筆者認(rèn)為在臨床應(yīng)用應(yīng)從以下幾方面入手。

3.1 重視活血化瘀藥的選用

雖然惡性腫瘤患者多有血瘀證的表現(xiàn), 但中醫(yī)的血瘀證包括氣滯血瘀、氣虛血瘀、熱毒血瘀、寒凝血瘀等多種證候類型。因此, 臨床用藥也有所區(qū)別, 例如氣滯血瘀者選用行氣活血藥, 如川芎、郁金、乳香等; 氣虛血瘀者選用益氣活血藥, 如當(dāng)歸、阿膠、黨參等; 熱毒血瘀者選涼血活血藥, 如牡丹皮、赤芍、丹參等; 寒凝血瘀者選用溫陽活血藥, 如當(dāng)歸、紅花、川楝子等。章寧靜等對471例惡性腫瘤病人服用的方劑進(jìn)行分析, 發(fā)現(xiàn)其中活血化瘀藥使用頻率最高是當(dāng)歸, 其次為川芎, 再次為桃仁。此外, 不同患者的臨床實際情況不同, 且活血化瘀藥易耗氣破血, 損傷人體正氣, 因此, 應(yīng)選擇合理的藥物劑型并謹(jǐn)慎決定藥物劑量。例如, 正氣不足者可選用丸劑, 緩攻而不傷正。有血小板減少癥的患者, 或已有出血表現(xiàn)的惡性腫瘤患者, 如消化道惡性腫瘤導(dǎo)致吐血、便血者, 呼吸系統(tǒng)惡性腫瘤導(dǎo)致咳血的患者; 或使用抗凝藥物如阿司匹林的惡性腫瘤患者, 在治療時除應(yīng)使用丸劑外, 在活血化瘀藥的劑量上也應(yīng)謹(jǐn)慎把握。一般需將惡性腫瘤患者的活血化瘀藥藥味控制在1~3味藥, 且不超出常規(guī)劑量, 如桃仁多為9~12 g, 炙蜈蚣多為1~2 g, 川芎不過15 g等, 可在此基礎(chǔ)上依據(jù)臨床實際加減。

3.2 重視臨床分階段用藥

在惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中, 人體的邪正關(guān)系也在不斷變化而表現(xiàn)出一定的階段性。蔡玉榮等將惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展分為三期:既初期, 此時病邪初入人體, 病機(jī)為'正盛邪未實', 尚未出現(xiàn)明顯的癥狀; 中期, 疾病進(jìn)一步發(fā)展, '正盛邪盛', 出現(xiàn)惡性腫瘤的典型癥狀, 隨著惡性腫瘤的發(fā)展及放化療等治療手段的干預(yù), 人體正氣受損, 出現(xiàn)'正盛'向'正虛'的轉(zhuǎn)變, 此時若正虛逐漸恢復(fù), 邪氣衰敗, 則疾病向愈, 否則進(jìn)入末期; 末期, 此期邪氣持續(xù)亢盛, 正氣虛損嚴(yán)重, 呈現(xiàn)'正虛邪盛'情況。因而, 臨床用藥也應(yīng)根據(jù)惡性腫瘤的不同發(fā)展階段而進(jìn)行調(diào)整。魏開建等認(rèn)為:1)'正盛邪盛', 既惡性腫瘤初期, 活血化瘀藥可占較大比例, 以減小腫瘤腫塊, 防止腫瘤轉(zhuǎn)移。2)因放化療等治法介入, 出現(xiàn)'正虛'表現(xiàn)時, 應(yīng)以扶正為主, 少量配伍活血化瘀藥。3)末期為消除腫瘤殘余因子, 宜選用活血化瘀藥的丸劑, 緩慢去邪, 以防再傷正氣。且因此期'正虛邪盛', 選用益氣養(yǎng)陰活血的藥物更為適宜。

3.3 重視合理的配伍用藥

惡性腫瘤患者雖有血瘀證的表現(xiàn), 但臨床情況十分復(fù)雜。中醫(yī)認(rèn)為, 血瘀證形成的機(jī)制有多種, 表現(xiàn)為'氣虛血瘀''氣滯血瘀''痰凝血瘀'。因此, 臨床抗腫瘤轉(zhuǎn)移時, 常配伍以下藥物:1)與扶正藥配伍。扶助人體正氣可增強(qiáng)活血化瘀藥抗腫瘤轉(zhuǎn)移的作用, 例如鄧偉等研究發(fā)現(xiàn)黃芪與三七配伍可下調(diào)人血管生成素-2(Ang-2)、VEGF等因子, 減少血管新生, 從而有效抑制大鼠Walker256癌的發(fā)展與轉(zhuǎn)移, 且其抑制作用較單用三七更加明顯。吳佳菲等通過高效液相色譜法(HPLC)分析黃芪單煎、莪術(shù)單煎、單煎后合并及共煎時有效成分含量的變化, 發(fā)現(xiàn)黃芪莪術(shù)共煎液中有效成分含量高于其余三組, 說明黃芪莪術(shù)配伍使用效果更佳。王黎等發(fā)現(xiàn)由黃芪, 太子參, 雞血藤, 丹參等組成的益氣活血方可使惡性腫瘤化療后患者的白細(xì)胞數(shù)升高, 并明顯改善患者神疲乏力、腰膝酸軟、畏寒肢冷、脈細(xì)無力、舌質(zhì)淡等癥狀體征。另外, 配伍使用固護(hù)脾胃的藥物可改善病人脾虛狀態(tài)。張思奇等研究發(fā)現(xiàn)脾虛狀態(tài)可促進(jìn)腫瘤乏氧微環(huán)境的形成, 而乏氧狀態(tài)可促進(jìn)惡性腫瘤的發(fā)展及轉(zhuǎn)移, 故合理配伍健脾藥物可抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。2)與理氣藥配伍使用。氣能夠推動與調(diào)控血液在脈中穩(wěn)定運行, 《血證論·陰陽水火氣血論》說:'運血者, 即是氣。'說明了氣的正常對血液運行的重要性。因此, 合理配伍理氣藥有助于活血化瘀藥充分發(fā)揮其抗腫瘤轉(zhuǎn)移的作用。且惡性腫瘤患者多數(shù)長期患病、精神壓力較大, 患者抑郁狀態(tài)的發(fā)生率越來越高, 多有肝氣不疏的表現(xiàn), 故常需配伍疏肝理氣藥物以保證氣機(jī)調(diào)暢, 促使血瘀狀態(tài)得到改善。周維維等認(rèn)為, 氣機(jī)郁阻導(dǎo)致血液運行失常、臟腑功能失調(diào)是乳腺癌發(fā)病的主要病機(jī), 治療原則以疏肝理氣, 活血化瘀為主。郭群等認(rèn)為胃癌的發(fā)生主要由于痰、氣、瘀血等搏結(jié)日久, 積漸而成。李烜等使用歸芍六君湯加減, 配合紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合替吉奧化療治療晚期胃癌, 與只使用化療的病人相比, 在中醫(yī)證候療效、生活質(zhì)量療效方面均明顯提高(P < 0.05)。3)與祛痰藥配伍使用。中醫(yī)認(rèn)為惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展與廣義之痰密切相關(guān)?！兜は姆ā吩?'凡人身上、中、下有塊者, 多是痰。'清代醫(yī)家高秉鈞也提出:'癌瘤者……乃五臟瘀血濁氣痰滯而成。'現(xiàn)代研究也表明, 痰飲可促進(jìn)腫瘤乏氧微環(huán)境的形成, 促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移。李晨龍等指出痰飲與大腸癌的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切, 并且認(rèn)為痰可夾瘀, 痰與瘀血關(guān)系密切。譚兆峰等也認(rèn)為, 惡性腫瘤的治療過程中應(yīng)痰瘀同治。因此, 可合理配伍祛痰藥以增強(qiáng)活血化瘀藥的抗腫瘤轉(zhuǎn)移作用。4)注意與西藥配合使用。因其對化療藥物有增效減毒作用, 同時還可降低惡性腫瘤細(xì)胞耐藥性, 故合理的中西藥配合使用可更大程度地抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。

4 展望

大量研究表明, 腫瘤轉(zhuǎn)移與血瘀證有密切關(guān)系, 活血化瘀藥的使用在抗腫瘤轉(zhuǎn)移中也就十分重要?；钛鏊幉粌H能通過各種機(jī)制直接抑制腫瘤轉(zhuǎn)移, 還具有增強(qiáng)化療藥物療效、可逆轉(zhuǎn)惡性腫瘤細(xì)胞耐藥等優(yōu)勢。但其應(yīng)用也存在抗腫瘤轉(zhuǎn)移機(jī)制不清、臨床應(yīng)用缺少相關(guān)量化標(biāo)準(zhǔn)等問題。因此, 在臨床治療中, 應(yīng)發(fā)揮中醫(yī)辯證優(yōu)勢, 根據(jù)病人體質(zhì)、臨床治療階段等, 合理選擇活血化瘀藥的種類、劑量、劑型、并合理配伍用藥。同時, 著重研究臨床診斷治療的量化標(biāo)準(zhǔn), 并堅持進(jìn)行活血化瘀藥抗腫瘤轉(zhuǎn)移的相關(guān)研究, 明確活血化瘀藥抗腫瘤轉(zhuǎn)移的機(jī)制, 收集完善循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。使活血化瘀藥在抗腫瘤轉(zhuǎn)移方面得到更加充分、合理的使用。

致謝: 在本論文的選題、開題到成文的過程中, 得到導(dǎo)師高秀梅教授的悉心指導(dǎo), 特此感謝。

作者簡介: 趙書藝(1997-), 女, 主要研究方向為惡性腫瘤.

通訊作者: 于海洋, E-mail:hyyu@tjutcm.edu.cn.