肌營養(yǎng)不良癥（Muscular Dystrophy）是一類遺傳性肌肉退行性疾病，以杜氏肌營養(yǎng)不良癥（DMD）最為常見且嚴重。DMD由X染色體上的dystrophin基因突變引起，導(dǎo)致肌膜完整性受損，患者通常在20歲左右因心肺衰竭死亡17。

最新研究進展

1. DGC復(fù)合體高分辨率結(jié)構(gòu)解析
   西湖大學(xué)吳建平/閆湞團隊首次解析了肌營養(yǎng)不良蛋白糖蛋白復(fù)合體（DGC）的3.2-3.5 ?高分辨率結(jié)構(gòu)，揭示了其9個蛋白組分的組裝模式，包括sarcoglycans、dystrophin等關(guān)鍵蛋白。研究發(fā)現(xiàn)，致病突變多集中于ECD塔、sarcoglycan界面等區(qū)域，破壞蛋白穩(wěn)定性或互作，為突變機制提供了結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)17。

2. 基因治療新方向

• Micro-dystrophin設(shè)計：DGC結(jié)構(gòu)顯示，dystrophin的CR結(jié)構(gòu)域（占全長不足1/10）是復(fù)合體組裝的核心區(qū)域，為簡化基因療法提供了關(guān)鍵靶點1。

• Utrophin激活療法：昆明理工大學(xué)團隊開發(fā)的MyoAAV-UA系統(tǒng)通過CRISPRa技術(shù)激活內(nèi)源性utrophin，在動物模型中顯著改善肌肉病理和心臟功能，且無脫靶效應(yīng)，為廣譜治療DMD提供了新策略4。

3. 糖皮質(zhì)激素爭議
   糖皮質(zhì)激素雖延緩肌肉退化，但其對心臟功能的影響存在爭議。部分研究表明其可降低心肌病風(fēng)險，但也有研究提示早期使用可能加重心臟負擔(dān)，需進一步優(yōu)化治療方案10。

未來方向

• 精準基因編輯：基于DGC結(jié)構(gòu)的靶向修復(fù)。

• 聯(lián)合療法：結(jié)合utrophin激活與傳統(tǒng)藥物，提升療效。