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好消息！乳腺癌新藥來襲，不是化療藥，是精準(zhǔn)靶向藥物，不僅可以使內(nèi)分泌治療最大化獲益，還能推遲化療時間！2025年4月15日，國內(nèi)已批準(zhǔn)卡匹色替上市，它的適應(yīng)證：聯(lián)合氟維司群用于轉(zhuǎn)移性階段至少接受過一種內(nèi)分泌治療后疾病進(jìn)展，或在輔助治療期間或完成輔助治療后12個月內(nèi)復(fù)發(fā)的激素受體（HR）陽性、人表皮生長因子受體2（HER2）陰性且伴有一種或多種PIK3CA/AKT1/PTEN改變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌成人患者。 既然是靶向藥，那我要做基因檢測嗎？哪些人能用卡匹色替？ 面對覓友們的困惑，下面覓健互助君來給大家答疑解惑！內(nèi)分泌耐藥后，這個基因改變很關(guān)鍵
內(nèi)分泌治療是降低HR+乳腺癌（激素受體陽性乳腺癌）復(fù)發(fā)風(fēng)險的關(guān)鍵“抗癌策略”。通過使用內(nèi)分泌藥物，如減少體內(nèi)雌激素的生成或阻斷雌激素對癌細(xì)胞的影響，可以有效抑制腫瘤細(xì)胞的生長。然而，在治療過程中，部分患者會出現(xiàn)內(nèi)分泌耐藥，一旦耐藥就需要換方案來控制病情。因?yàn)榘┘?xì)胞很狡猾，為了活下去，可以學(xué)會用其他方式生長繁殖。在這場抗癌拉鋸戰(zhàn)中，CDK4/6i（CDK4/6抑制劑）聯(lián)合內(nèi)分泌治療成為當(dāng)前HR+/HER2-晚期乳腺癌的一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案[1]，其抗癌原理是，內(nèi)分泌治療繼續(xù)降低雌激素的作用，切斷癌細(xì)胞的“燃料供應(yīng)”，CDK4/6i直接阻止癌細(xì)胞的“生長信號”，讓它們無法快速繁殖。
如果CDK4/6i聯(lián)合內(nèi)分泌治療也耐藥了呢？ 在HR+/HER2-乳腺癌中，PAM信號通路過度激活是內(nèi)分泌治療、化療、CDK4/6抑制劑耐藥的重要機(jī)制之一，導(dǎo)致治療耐藥和疾病進(jìn)展，而PIK3CA/AKT1/PTEN則是PAM通路的關(guān)鍵分子。 PIK3CA/AKT1/PTEN改變的乳腺癌患者不僅基數(shù)龐大（全球數(shù)據(jù)顯示，約50%的HR+晚期乳腺癌患者攜帶PIK3CA/AKT1/PTEN改變[2-4]。在中國人群中，約57%的HR+/HER2-乳腺癌患者攜帶PIK3CA/AKT1/PTEN改變，其中攜帶PTEN或AKT1改變的比例分別高達(dá)8.4%和7.7%[5]），而且相比無改變患者，死亡風(fēng)險更高，生存更差[6]。 這提示我們要重視基因檢測，有PIK3CA/AKT1/PTEN改變的患者需要更有針對性的方案，比如有對應(yīng)的靶向藥，專門“精準(zhǔn)擊殺”這些癌細(xì)胞，AKT抑制劑就是這樣的靶向藥。 全面阻斷三大基因改變，不給癌細(xì)胞留機(jī)會
■AKT抑制劑則對PIK3CA/AKT1/PTEN任何一種改變的患者均有效。
別人都是一個靶向藥對應(yīng)一個靶點(diǎn)，AKT抑制劑為什么對PIK3CA/AKT1/PTEN改變都有效？ 我們可以把PIK3CA、AKT1 和 PTEN 想象成一條生產(chǎn)線上的三個“工人”。它們彼此之間互相配合，共同完成任務(wù)。如果其中一個“工人”出問題了（比如基因發(fā)生了改變），就可能導(dǎo)致整條生產(chǎn)線失控，從而助長癌細(xì)胞的生長。 AKT抑制劑的作用就像是一個“監(jiān)督員”，它專門盯著生產(chǎn)線上的“AKT工人”，不讓它亂干活。但因?yàn)?span textstyle="" style="color: rgb(235, 103, 148);font-weight: bold;">AKT 是這條生產(chǎn)線的核心樞紐，它的作用會影響到整個鏈條的運(yùn)轉(zhuǎn)。換句話說，無論問題是出在PIK3CA（上游）、AKT1（中間）還是 PTEN（下游），只要整條生產(chǎn)線依賴 AKT 來運(yùn)作，AKT抑制劑就能起到作用。 2023年，AKT抑制劑卡匹色替在美國獲批上市引起了非常大的關(guān)注，因?yàn)槠浍@批不僅為存在PIK3CA/AKT1/PTEN改變的患者提供了精準(zhǔn)治療的新選擇，而且讓靶向 PAM 通路的治療策略在乳腺癌治療領(lǐng)域的重要性日益凸顯！CAPItello-291是泛AKT抑制劑卡匹色替的Ⅲ期臨床研究，也是迄今唯一納入近70%的CDK4/6i經(jīng)治HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，并取得陽性結(jié)果的內(nèi)分泌聯(lián)合靶向治療Ⅲ期臨床研究。研究中[7-8]，針對總體人群，卡匹色替聯(lián)合氟維司群治療的中位PFS達(dá)到7.2個月，對比對照組僅為3.6個月，顯著降低了40%的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險，在PIK3CA/AKT1/PTEN改變亞組中，卡匹色替聯(lián)合氟維司群組的中位PFS則可達(dá)到7.3個月，對比對照組顯著降低了50%的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險。2024歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會乳腺癌年會（ESMO BC）大會上公布的研究結(jié)果顯示卡匹色替與氟維司群聯(lián)合使用，不僅能更有效地抑制腫瘤細(xì)胞的生長，延緩疾病進(jìn)展，還能最大化使患者從內(nèi)分泌治療中持續(xù)獲益，推遲至化療的時間（將化療時間推遲近半年）[9]，為患者爭取更高生活質(zhì)量。憑借著出色的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)（不僅延長患者生存期，而且讓患者活得好），卡匹色替在國內(nèi)外眾多指南中都被推薦了。
既然卡匹色替作為AKT抑制劑有這么多出色的研究報告，那2025 CSCO BC指南是怎么推薦它的？ 對于攜帶PIK3CA/AKT1/PTEN 改變的 CDK4/6i經(jīng)治患者，推薦使用卡匹色替+氟維司群；對于未經(jīng)CDK4/6i治療患者，卡匹色替+氟維司群可作為二線及后線治療的可選方案。 圖源：《CSCO乳腺癌診療指南（2025版）》截圖以AKT抑制劑為代表，隨著PAM信號通路抑制劑家族成員增多，PIK3CA/AKT1/PTEN改變的基因檢測重要性將大大提高，精準(zhǔn)檢測指導(dǎo)的精準(zhǔn)治療將有望成為HR+乳腺癌患者二線治療的主流策略。具體來說，診斷為HR+晚期乳腺癌時，覓友們可以盡早做PAM通路基因檢測。當(dāng)前最好的方法是使用一種叫作NGS的檢測技術(shù)，NGS作為深度測序手段，能夠精確識別基因突變位點(diǎn)的具體類型，更可定量評估突變等位基因頻率，為診療的系統(tǒng)評估提供多維度參數(shù)。如果條件不允許，也可以考慮另一種檢測周期較短、成本較低廉的PCR檢測技術(shù)作為備選。不過需要注意的是，現(xiàn)行PCR 檢測方法雖然可覆蓋大部分PIK3CA 突變，但無法檢測出PTEN和AKT改變。為什么這么早就要做基因檢測呢？因?yàn)橥ㄟ^早期了解患者的基因情況，我們可以提前規(guī)劃好二線治療方案（即當(dāng)一線治療效果不佳時的后續(xù)治療）。這樣，在病情開始惡化之前，我們就已經(jīng)準(zhǔn)備好了下一步的治療計(jì)劃，避免因等待檢測結(jié)果而耽誤了最佳治療時機(jī)。卡匹色替屬于口服靶向藥，推薦劑量為400mg，每日兩次（間隔12小時），遵醫(yī)囑“吃4停3”（持續(xù)給藥4天，隨后停藥3天），這樣的服藥設(shè)計(jì)可以讓身體有充分休息的時間，有效平衡療效與副作用，讓患者能夠更好地承受治療過程，并且盡可能長時間地控制癌癥的發(fā)展。注意： ■ 遵醫(yī)囑，隨餐或不隨餐都可以； ■ 不可以咀嚼、壓碎或掰開片劑。 卡匹色替最常見的不良反應(yīng)(發(fā)生率＞20%)為腹瀉、皮疹、惡心、疲勞和嘔吐。一般以1-2級輕中度為主，3級以上的不良反應(yīng)發(fā)生率較低。研究顯示，使用卡匹色替后3/4級嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生率僅為9%，因不良反應(yīng)停藥僅占13%。因此出現(xiàn)副反應(yīng)也不要焦慮，多數(shù)都是輕中度，和醫(yī)生多溝通，通過對癥處理一般是可以有效緩解的。注意：如果您是糖尿病患者，使用卡匹色替前和治療中，需要遵醫(yī)囑定期監(jiān)測血糖水平。 隨著精準(zhǔn)醫(yī)療的發(fā)展，個性化治療方案正在成為主流，這不僅提高了治療效果，還減少了副作用，提升了患者的生活質(zhì)量。希望每位患者都能找到最適合自己的抗癌方式，迎接更加健康的未來！今天關(guān)于PAM通路，AKT抑制劑卡匹色替，PAM通路基因檢測的科普介紹就到這里啦，還有疑問的姐妹歡迎在評論區(qū)留言！覺得這篇文章不錯的覓友右下角點(diǎn)個?吧！感恩！聲明:本材料疾病教育部分內(nèi)容僅供參考,不用于任何推廣目的。如有疑問請咨詢醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士。 封面圖片來源：覓健的版權(quán)圖庫 責(zé)任編輯：覓健美美 本文作者：覓健互助君 參考文獻(xiàn)： [2]Howell S J, et al. Fulvestrant plus capivasertib versus placebo after relapse or progression on an aromatase inhibitor in metastatic, oestrogen receptor-positive, HER2-negative breast cancer (FAKTION). J Clin Oncol. 2022; 23:851-64.[3]Hortobagyi G N, et al. Correlative Analysis of Genetic Alterations and Everolimus Benefit in Hormone Receptor-Positive, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Advanced Breast Cancer: Results From BOLERO-2. J Clin Oncol. 2016; 34:419-26.[4]Millis S Z, et al. Landscape of phosphatidylinositol-3-kinase pathway alterations across 19784 diverse solid tumors. JAMA Oncol. 2016;2(12):1565-73.[5]Ziang Li, et al. 2024 SABCS. P3-10-13: A Comprehensive Analysis of Dysregulation in the PTEN/PI3K/AKT Pathway in Breast Cancer Among the Chinese Population[6]Sobhani, N., Roviello, G., Corona, S. P., et al. (2018). The prognostic value of PI3K mutational status in breast cancer: A meta-analysis. Journal of cellular biochemistry, 119(6), 4287–4292.[7]Turner N, et al. Capivasertib in Hormone Receptor–Positive Advanced Breast Cancer. NEJM. 2023; 388:2058–70[8]TXichun H, et al. Capivasertib + fulvestrant for patients with aromatase inhibitor resistant HR positive/HER2 negative advanced breast cancer: Phase 3 CAPItello 291 trial Chinese cohort. Annals of Oncology (2023) 34 (suppl_4): S1485-S1493. 10.1016/annonc/annonc1376.[9]Rugo HS, et al. 2024 ESMO BC Abstract 183MO.
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