【原】Nature：重磅！臨床前根除胰腺腫瘤，聯(lián)合抑制PIKfyve和KRAS-MAPK通路，有望攻克癌王

醫(yī)諾維 2025-04-25 發(fā)布于上海

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胰腺癌，是一種惡性程度很高，診斷和治療都很困難的消化道惡性腫瘤。發(fā)現(xiàn)晚、轉(zhuǎn)移快和預(yù)后差是胰腺癌臨床診治的三大主要難題，超過(guò)80％的胰腺癌患者在診斷時(shí)往往已是晚期，是預(yù)后最差的惡性腫瘤之一，因此胰腺癌也被稱(chēng)為“癌王”。

胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）是胰腺癌中最常見(jiàn)的類(lèi)型，也是最致命的癌癥之一。其五年生存率僅為13%左右，這在很大程度上是由于缺乏有效的治療方案。

PDAC是一種營(yíng)養(yǎng)失調(diào)的微環(huán)境中的癌癥，PDAC依賴(lài)高水平的自噬和其他溶酶體過(guò)程，溶酶體在幫助PDAC生長(zhǎng)方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。盡管溶酶體是一個(gè)很有吸引力的靶點(diǎn)，但目前還沒(méi)有針對(duì)胰腺癌的藥物。

2025年4月23日，密歇根大學(xué)的研究人員在" Nature "期刊上發(fā)表了一篇題為" Targeting PIKfyve-driven lipid metabolism in pancreatic cancer "的研究論文。

研究顯示，PIKfyve（溶酶體酶）對(duì)于PDAC的進(jìn)展至關(guān)重要，同時(shí)抑制PIKfyve和KRAS-MAPK信號(hào)通路，顯著抑制了PDAC細(xì)胞的增殖和存活，可根除多種臨床前人類(lèi)和小鼠模型中的胰腺腫瘤。

這項(xiàng)研究不僅揭示了PIKfyve在PDAC中的關(guān)鍵作用，還提出了一個(gè)潛在治療策略，通過(guò)聯(lián)合抑制PIKfyve和KRAS-MAPK信號(hào)通路來(lái)治療PDAC。

圖：論文截圖

在這項(xiàng)研究中，研究人員使用基因工程小鼠模型和藥理抑制劑分析了PIKfyve在PDAC中的作用，并評(píng)估了同時(shí)抑制PIKfyve和KRAS-MAPK信號(hào)通路的治療效果。

研究發(fā)現(xiàn)，在健康的胰腺組織中，PIKfyve是可有可無(wú)的，PIKfyve對(duì)正常胰腺組織發(fā)育或功能并非必需。而在胰腺癌中，PIKfyve對(duì)于PDAC的進(jìn)展至關(guān)重要，缺乏PIKfyve的小鼠患癌程度較小，且生存期更長(zhǎng)。

此外，通過(guò)藥理抑制PIKfyve，可顯著減少了PDAC的腫瘤發(fā)展和生長(zhǎng)，并且在小鼠中耐受性良好。

抑制PIKfyve可阻止體內(nèi)胰腺癌進(jìn)展（圖：論文截圖）

進(jìn)一步對(duì)PIKfyve在溶酶體中作用分析發(fā)現(xiàn)，PIKfyve在溶酶體功能中起著至關(guān)重要的作用，尤其是在癌細(xì)胞增殖方面。溶酶體需要PIKfyve來(lái)回收脂質(zhì)，而抑制PIKfyve后，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)的積累和自噬過(guò)程的阻斷。然而，癌細(xì)胞非常聰明，它會(huì)迫使細(xì)胞自己制造脂質(zhì)，從頭合成脂質(zhì)，來(lái)彌補(bǔ)PIKfyve的損失。

研究人員還發(fā)現(xiàn)，在癌細(xì)胞從頭合成脂質(zhì)的過(guò)程中，KRAS-MAPK信號(hào)通路調(diào)節(jié)從頭脂質(zhì)合成，而抑制KRAS-MAPK信號(hào)通路會(huì)阻止癌細(xì)胞從頭合成脂質(zhì)。

基于此，研究人員分析了同時(shí)抑制PIKfyve和KRAS-MAPK信號(hào)通路的治療效果。

同時(shí)抑制PIKfyve和KRAS-MAPK信號(hào)通路，在體外和體內(nèi)模型中均顯示出協(xié)同效應(yīng)，顯著抑制了PDAC細(xì)胞的增殖和存活，可根除多種臨床前人類(lèi)和小鼠模型中的胰腺腫瘤。

在8只小鼠模型中，同時(shí)抑制PIKfyve和KRAS-MAPK信號(hào)通路后，有7只檢測(cè)不到PDAC跡象。在人類(lèi)PDAC模型中，幾乎所有腫瘤都出現(xiàn)了明顯且持久的消退，有些幾乎無(wú)法檢測(cè)到。