胰腺導(dǎo)管腺癌但85%的患者在治療時(shí)已經(jīng)屬于晚期，只有約10%至15%的患者可以接受手術(shù)治療，術(shù)后1年生存率僅為25%，手術(shù)后5年平均生存率不到5%，并且在過去30年里一直沒有顯著提高。除了手術(shù)，化療也是目前治療進(jìn)展期胰腺癌、預(yù)防術(shù)后復(fù)發(fā)、延長病人生存時(shí)間和提高生活質(zhì)量的重要手段之一。

胰腺導(dǎo)管腺癌(PDAC)是美國第三大癌癥死亡原因，預(yù)計(jì)到2030年將成為僅次于肺癌的第二大癌癥。由于缺乏有效的治療，胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）患者在美國的5年生存率仍然低于7%。吉西他濱是1997年批準(zhǔn)的核苷類似物，至今仍是治療標(biāo)準(zhǔn)，它與nab-紫杉醇或埃洛替尼的聯(lián)合治療僅顯示出適度的改善。

其他療法，如FOLFIRINOX具有很強(qiáng)的細(xì)胞毒性，只能用于特定的患者。研究人員當(dāng)前已經(jīng)確定了PDAC的主要基因驅(qū)動(dòng)因素。而KRAS基因突變似乎是PDAC發(fā)生的主要驅(qū)動(dòng)因素，其他的驅(qū)動(dòng)因素主要是TP53，CDKN2A, SMAD4, BRCA2, TGFΒR2等基因突變，這些基因突變也會(huì)導(dǎo)致腫瘤惡化。

不幸的是，針對(duì)這些癌癥驅(qū)動(dòng)突變目前都沒有有效的藥物，因此很難設(shè)計(jì)出針對(duì)PDAC的有效療法。只有一小部分臨床相關(guān)突變可能受益于現(xiàn)有的靶向治療。迄今為止，基因工程小鼠(GEM) PDAC模型的治療策略未能實(shí)現(xiàn)腫瘤的消退。只有在K-RAS G12D表達(dá)沉默后，由doxycycline誘導(dǎo)的K-RAS G12D驅(qū)動(dòng)的腫瘤模型才會(huì)發(fā)生腫瘤消退。

小鼠遺傳學(xué)研究表明，PDAC的發(fā)育需要EGFR的表達(dá)，因?yàn)镋GFR在腺泡至導(dǎo)管上皮化生中發(fā)揮著重要作用，而腺泡至導(dǎo)管上皮化生是一種自然過程，被認(rèn)為是在致瘤K-RAS突變體存在的情況下啟動(dòng)腫瘤的過程。

然而，在沒有p53的情況下，EGFR表達(dá)不再是腫瘤發(fā)生的必要條件，雖然腫瘤出現(xiàn)的時(shí)間相當(dāng)延遲，這說明EGFR信號(hào)通路在Kras/ TP53驅(qū)動(dòng)的突變型PDAC腫瘤的發(fā)生中仍然發(fā)揮著重要作用。

事實(shí)上，EGFR抑制劑在PDAC患者中顯示出有限但可重復(fù)的反應(yīng)，導(dǎo)致美國食品和藥物管理局批準(zhǔn)厄洛替尼治療PDAC。因此，研究人員推斷，聯(lián)合抑制EGFR和其他已知在K-RAS致癌信號(hào)中發(fā)揮作用的效應(yīng)分子，可能會(huì)發(fā)現(xiàn)治療PDAC更有效的療法。

2019年4月8日，來自西班牙馬德里國家癌癥研究中心分子腫瘤項(xiàng)目組的研究人員在國際腫瘤學(xué)頂級(jí)期刊在線發(fā)表了一項(xiàng)題名為：”EGFR和C-RAF聯(lián)合抑制晚期胰腺導(dǎo)管腺癌的研究進(jìn)展“（“Complete Regression of Advanced Pancreatic Ductal Adenocarcinomas upon Combined Inhibition of EGFR and C-RAF“）的重磅原創(chuàng)論文。論文第一作者：Mar?′a Teresa Blasco ；最后通訊作者：Mariano Barbacid 。公眾號(hào)后臺(tái)回復(fù)“20190416”可免費(fèi)下載這篇研究論文的原文

在該研究中，研究人員報(bào)告的這項(xiàng)研究顯示，使用它莫西芬（Tamoxifen，TMX）聯(lián)合阻斷EGFR和c-RAF的表達(dá)使得由Kras/Trp53突變引起的基因工程小鼠PDAC腫瘤在治療6周后完全消退（圖 1）。

圖1：使用TMX聯(lián)合阻斷EGFR和c-RAF的表達(dá)促使基因工程小鼠PDAC腫瘤6周后完全消退（ND:表示檢測(cè)不到）

先前的研究顯示，系統(tǒng)地靶向EGFR和c-RAF可能會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞毒性。然而進(jìn)一步在該系統(tǒng)中研究顯示，由于在正常組織中缺乏對(duì)MAPK和PI3K信號(hào)通路的影響，這種治療策略具有良好的耐受性即細(xì)胞毒性在人體可接受范圍內(nèi)（圖 2）。

圖2：聯(lián)合靶向EGFR和c-RAF誘導(dǎo)可接受的細(xì)胞毒性

研究人員更進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，基因工程小鼠PDAC腫瘤對(duì)這種靶向治療的反應(yīng)與在人類PDAC中觀察到的基因轉(zhuǎn)錄表達(dá)譜相類似（圖3）。

圖3：PDAC細(xì)胞對(duì)EGFR和c-RAF消融敏感和耐藥的差異轉(zhuǎn)錄譜

最后，研究人員從9個(gè)攜帶KRAS和TP53突變的獨(dú)立患者分離腫瘤細(xì)胞組織，進(jìn)行異種移植瘤（PDX）實(shí)驗(yàn)，研究發(fā)現(xiàn)同時(shí)抑制EGFR和c-RAF的表達(dá)能夠有效地阻止腫瘤的進(jìn)展（圖4和圖5）。因此，該結(jié)果將推動(dòng)識(shí)別選擇性抑制c-RAF藥物的開發(fā)，以保持MAPK和PI3K的活性，這類抑制劑的可用性將使人們有可能將這些觀察結(jié)果轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用，精準(zhǔn)治療胰腺導(dǎo)管癌。總之，以上研究這些結(jié)果為PDAC患者的靶向治療的開發(fā)打開了一扇光明之門。

圖4：PDX腫瘤模型細(xì)胞增殖均需要EGFR和c-RAF的表達(dá)