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我們期待科研從"統(tǒng)一干預(yù)"到"精準(zhǔn)調(diào)控"的進化
自閉癥譜系障礙（ASD）的復(fù)雜性一直讓科學(xué)家頭疼——患者社交障礙、重復(fù)行為的背后，是突觸修剪異常、神經(jīng)炎癥失控等多重機制的疊加。
而在藥物研發(fā)這里，一直都處在“黑暗中打靶”的過程中，2025年上半年，有兩項關(guān)鍵靶點有了小小的進展，我知道關(guān)注賬號的很多家長應(yīng)該也會關(guān)注這方面的學(xué)術(shù)消息。 所以，今天我們結(jié)合最新研究，梳理這兩大靶點的科學(xué)意義與臨床潛力。 
近日，南方科技大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院侯圣陶教授課題組在美國科學(xué)院院刊《PNAS》在線發(fā)表了題為“The don’t eat me signal CD47 is associated with microglial phagocytosis defects and autism-like behaviors in 16p11.2 deletion mice”的研究論文。該研究報道，一種調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的關(guān)鍵蛋白CD47，通過增強大腦小膠質(zhì)細(xì)胞的突觸吞噬作用，下調(diào)興奮性突觸傳遞，有效改善了自閉癥小鼠模型中的社交趨新障礙，為自閉癥神經(jīng)發(fā)生障礙的治療提供了新的思路。
在這項研究中，團隊發(fā)現(xiàn)16p11.2缺失小鼠表現(xiàn)出類似自閉癥的行為特征，包括認(rèn)知記憶和社交趨新能力受損。16p11.2缺失小鼠的前額葉區(qū)域，小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量不變，但其吞噬功能減弱，突觸數(shù)量增加。通過應(yīng)用CD47抗體或CD47抑制性 shRNA，研究人員發(fā)現(xiàn)可以增強小膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬作用，減少突觸數(shù)量。這表明，CD47蛋白可能作為潛在的治療靶點，能夠改善自閉癥表型。
不過現(xiàn)實總比實驗室復(fù)雜。北京兒童醫(yī)院趙主任提醒："CD47在癌細(xì)胞中也高表達，現(xiàn)有抗體可能引發(fā)貧血等副作用。"目前已有藥企在開發(fā)腦靶向遞送系統(tǒng)，試圖讓藥物精準(zhǔn)抵達前額葉皮層 不過現(xiàn)實總比實驗室復(fù)雜。CD47在癌細(xì)胞中也高表達，現(xiàn)有抗體可能引發(fā)貧血等副作用。"目前已有藥企在開發(fā)腦靶向遞送系統(tǒng)，試圖讓藥物精準(zhǔn)抵達前額葉皮層。總之，讓我們保持期待吧！ 
如果說CD47的發(fā)現(xiàn)是機制上的突破，那么清華大學(xué)丁勝團隊對CDK2抑制劑的研究，則展示了老藥新用的可能性。丁勝團隊發(fā)現(xiàn)，MEF2C基因缺陷會導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞“暴走”——炎癥因子分泌激增3倍以上，吞噬功能失控。這種狀態(tài)與自閉癥患者的腦部炎癥高度相似。機制上，MEF2C缺失導(dǎo)致CDK2激酶異?；钴S，進而通過p21-RB-NF-κB通路引發(fā)炎癥風(fēng)暴。為了修復(fù)這一失控系統(tǒng)，團隊從2404種化合物中篩選出CDK2抑制劑BMS265246。該分子能精準(zhǔn)抑制CDK2，使炎癥因子水平在12小時內(nèi)恢復(fù)正常，且不損傷正常免疫功能。在MEF2C缺陷小鼠中，連續(xù)用藥8周后，小鼠的社交障礙和認(rèn)知缺陷顯著改善，且無體重減輕或血液毒性。丁勝認(rèn)為，此次研究結(jié)果證明了細(xì)胞周期調(diào)控中的關(guān)鍵因子——CDK2與神經(jīng)炎癥也直接相關(guān)。也就是說，CDK2除了作為腫瘤領(lǐng)域的經(jīng)典靶標(biāo)，也具備作為神經(jīng)疾病治療靶點的開發(fā)潛力。 不過，在這里我們要注意，全球只有約 1-2% 的自閉癥患者攜帶 MEF2C 基因突變，是自閉癥的一種罕見類型。 所以，無論是孤獨癥還是阿爾茨海默病，都是多因素疾病，疾病存在個體異質(zhì)性且致病原因尚不完全明晰。目前已有治療靶點均無法涵蓋所有發(fā)病機制，神經(jīng)炎癥也只是誘發(fā)前述神經(jīng)疾病的一種原因。 此次研究雖然找到了抑制神經(jīng)炎癥的靶向藥物小分子，但未來在該藥物小分子進入臨床階段乃至最終成功上市，仍需考慮藥物聯(lián)合使用的問題。 【參考文獻】 1.Hu et al., The transcription factor MEF2C restrains microglial overactivation by inhibitingkinaseCDK2,Immunity (2025), https:///10.1016/j.immuni.2025.02.026 2.https:///10.1073/pnas.24110801223.https://www./immunity/abstract/S1074-7613(25)00093-74.Cyclin-dependent kinase 2 (CDK2) inhibitors and others novel CDK inhibitors (CDKi) in breast cancer: clinical trials, current impact, and future directions. Crit Rev Oncol Hematol. 2024 Apr;196:104324./end
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