在與腫瘤頑強抗爭的漫長征程中，科學家們從未停下探索的腳步，不斷尋找新的治療靶點，力求為患者帶來更多希望。HER3，作為表皮生長因子受體家族的重要成員，正逐漸嶄露頭角，成為腫瘤治療領(lǐng)域的研究焦點。

一、HER3 究竟是什么？

HER3，學名 “人表皮生長因子受體 3”，屬于HER家族。這個家族可謂是細胞生長調(diào)控領(lǐng)域的 “明星家族”，成員們在細胞的生長、分化、遷移和凋亡等諸多關(guān)鍵過程中發(fā)揮著舉足輕重的作用。HER3 主要定位于細胞表面，雖說它自身的激酶活性相對較弱，但其獨特之處在于，能夠與家族中的其他成員，尤其是 HER2，形成異源二聚體。一旦這種二聚體形成，便如同啟動了細胞內(nèi)的 “超級引擎”，激活 PI3K/Akt、MAPK 和 JAK/STAT 等一系列重要的信號通路，進而促進細胞增殖、存活和分化^[1]。

圖1. HER3與其他家族成員二聚化，激活下游信號通路

二、HER3 與腫瘤發(fā)生的 “不解之緣”

在正常生理狀態(tài)下，HER3 參與組織發(fā)育和維持體內(nèi)平衡，對機體的正常運轉(zhuǎn)貢獻頗大。然而，一旦其信號傳導出現(xiàn)異常，就如同脫韁的野馬，會引發(fā)一系列嚴重后果，尤其是與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展緊密相連。大量研究表明，HER3 在多種腫瘤中都扮演著 “幫兇”的角色。在腸癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胃癌等多癌癥類型中，都能發(fā)現(xiàn) HER3 異常表達的身影^[2]。

圖2. HER3在不同腫瘤類型中的過表達率。HNSCC，頭頸部鱗狀細胞癌。

當 HER3 產(chǎn)生的信號傳導失控時，還會導致腫瘤細胞對治療產(chǎn)生耐藥性。例如在乳腺癌治療中，部分患者原本對抗HER2藥物治療反應良好，但隨著 HER3 /HER2異源二聚體的過度激活，腫瘤細胞逐漸出現(xiàn)抵抗藥物作用，治療效果大打折扣，這無疑給臨床治療帶來了巨大挑戰(zhàn)^[3]。

三、針對 HER3的靶向治療探索

目前針對HER3的靶向治療主要圍繞小分子抑制劑、單克隆抗體、雙特異性抗體以及ADC類藥物等^[4]。

圖3.HER3靶向治療策略

1.小分子抑制劑：直接靶向 HER3 胞內(nèi)激酶結(jié)構(gòu)域仍具挑戰(zhàn)，現(xiàn)有研究主要開發(fā)能破壞 HER3 二聚化并誘導其部分耗竭的小分子結(jié)合劑，如 TX1-85-1 及其衍生物、AC3573 等，目前都處于臨床前階段^[4]。臨床治療中，pan-HER TKIs（如阿法替尼）用于治療 NRG1 重排癌癥，雖有病例顯示有效，但療效存在差異，部分前瞻性試驗正在評估其效果^[5,6]。

2.單克隆抗體：多種抗 HER3 單克隆抗體已開展臨床試驗。Patritumab（帕曲妥單抗）在非選擇人群中療效有限，不過在高 HRG mRNA 水平亞組患者中可延長無進展生存期^[7]。

3.雙特異性抗體：多種針對 HER3 的雙特異性抗體進入臨床開發(fā)階段。澤妥珠單抗對 NRG1 融合陽性實體瘤療效顯著，且已獲 FDA 批準。Duligotuzumab、Istiratumab等在臨床試驗中展現(xiàn)出不同療效和安全性，部分正在進行進一步研究。

4.抗體偶聯(lián)藥物（ADC）：德帕瑞妥單抗在 EGFR 突變靶向耐藥的非小細胞肺癌和乳腺癌治療中顯示出臨床活性；SHR-A2009、BL-B01D1 等 ADC 藥物在臨床試驗中也展現(xiàn)出一定療效和可接受的安全性，多種相關(guān)臨床試驗正在進行；其他如 AMT-562 和 DB-1310 等 ADC 藥物處于臨床開發(fā)階段，在臨床前模型中表現(xiàn)出良好活性。

四、結(jié)語

HER3 作為腫瘤治療領(lǐng)域的新興靶點，雖然目前仍面臨諸多挑戰(zhàn)，如進一步提高治療藥物的療效、降低副作用、克服耐藥性等，但科學家們在 HER3 靶向治療方面已經(jīng)取得的階段性成果，無疑為腫瘤患者帶來了新的希望。隨著研究的不斷深入，相信未來會有更多安全有效的 HER3 靶向藥物問世。

參考文獻：

1.    Cancers (Basel). 2022 Dec 14;14(24):6174.

2.    ESMO Open. 2023 Feb;8(1):100790.

3.    Eur J Pharmacol. 2024 Aug 15:977:176725.

4.    Nat Rev Clin Oncol. 2025 Mar 14.

5.    Cancer Discov.2018 Jun;8(6):686-695.

6.    Oncologist .2021 Jan;26(1):7-16.

7.    EBioMedicine.2015 Feb 12;2(3):264-71.