奧古斯塔大學(xué)（Augusta University，AU）喬治亞醫(yī)學(xué)院（Medical College of Georgia，MCG）的研究人員正在尋找一種更好的方法來(lái)理解為什么許多前列腺癌患者最終會(huì)患上阿爾茨海默病，以及是否是標(biāo)準(zhǔn)的激素治療還是過(guò)度活躍的免疫反應(yīng)實(shí)際上導(dǎo)致了這一問(wèn)題。

雄激素剝奪療法（Androgen deprivation therapy ，ADT），通過(guò)減少癌癥生長(zhǎng)所需的睪酮來(lái)治療前列腺癌。但雄激素是淀粉樣蛋白代謝的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，當(dāng)它被移除后，就會(huì)留下更多的淀粉樣蛋白來(lái)形成斑塊，這是阿爾茨海默病的標(biāo)志性特征。

“我們知道前列腺癌本身也主要影響 65 歲以上的男性，這一人群由于年齡原因已經(jīng)處于阿爾茨海默病的高風(fēng)險(xiǎn)中，”喬治亞州研究聯(lián)盟（Georgia Research Alliance）神經(jīng)退行性疾病杰出學(xué)者、MCG 阿爾茨海默病治療發(fā)現(xiàn)項(xiàng)目（Program for Alzheimer’s Therapeutic Discovery）首任主任、神經(jīng)科學(xué)與再生醫(yī)學(xué)系教授 Qin Wang 博士說(shuō)，“但人們不太了解的是 ADT 在癌癥和阿爾茨海默病背景下可能發(fā)揮的作用?！?/p>

Wang 博士和她的研究團(tuán)隊(duì)?wèi)岩桑@可能是由于身體過(guò)度活躍的免疫反應(yīng)和隨后的炎癥所致。

為了更好地理解這一點(diǎn)，他們創(chuàng)建了阿爾茨海默病和癌癥的動(dòng)物模型，然后進(jìn)行了為期八周的 ADT 治療，同時(shí)監(jiān)測(cè)雄激素水平和腫瘤大小。這項(xiàng)研究發(fā)表在《科學(xué)進(jìn)展》（Science Advances）雜志上。

“我們首先想驗(yàn)證我們的模型，并檢查該組是否存在認(rèn)知缺陷，” Wang 博士說(shuō)。

他們還開(kāi)發(fā)了其他動(dòng)物模型，包括所謂的野生型（無(wú)阿爾茨海默病或癌癥）、僅患阿爾茨海默病的一組，以及僅接受 ADT 治療的癌癥組，這些模型有助于研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步闡述這種復(fù)雜的相互作用。研究人員還定期監(jiān)測(cè)血液中的免疫標(biāo)志物變化。

在八周結(jié)束時(shí)，他們還檢查了大腦中淀粉樣蛋白的增加情況，但“令我們驚訝的是，我們實(shí)際上并沒(méi)有在任何一組中看到斑塊負(fù)荷的顯著差異?！?/p>

然而，他們確實(shí)注意到，僅患癌癥的組和接受 ADT 治療的組中的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)性很高。神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的一部分，通常支持神經(jīng)細(xì)胞，幫助它們正常運(yùn)作。Wang 博士說(shuō)，它們的過(guò)度活躍是大腦炎癥的關(guān)鍵指標(biāo)。

他們還注意到促炎細(xì)胞因子的增加，這是一種小蛋白質(zhì)，可觸發(fā)全身炎癥的增加，而抗炎細(xì)胞因子的數(shù)量則減少，特別是在接受 ADT 治療的阿爾茨海默病和癌癥動(dòng)物中。

研究團(tuán)隊(duì)還觀察了動(dòng)物的血腦屏障，并注意到同一組動(dòng)物的血腦屏障受到了嚴(yán)重?fù)p害。在正常情況下，血腦屏障會(huì)保護(hù)大腦免受有害物質(zhì)的侵害，同時(shí)允許必要的分子通過(guò)?！斑@解釋了為什么該組的炎癥反應(yīng)如此嚴(yán)重，” Wang 博士及其團(tuán)隊(duì)報(bào)告說(shuō)。

“ADT 治療實(shí)際上使血腦屏障的通透性增加。然后，由于癌癥和后續(xù)治療導(dǎo)致循環(huán)中的免疫細(xì)胞數(shù)量增加，這些免疫細(xì)胞可以進(jìn)入大腦（我們稱之為免疫細(xì)胞浸潤(rùn)）并引起炎癥，這與認(rèn)知能力下降有關(guān)?！?/p>

為了干預(yù)并阻止免疫細(xì)胞浸潤(rùn)，Wang 博士和她的團(tuán)隊(duì)轉(zhuǎn)向了一種已上市用于治療多發(fā)性硬化癥和克羅恩病的藥物。那他珠單抗（Natalizumab）是一種疾病修飾療法，通過(guò)附著在免疫細(xì)胞上并阻止它們穿過(guò)血腦屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)來(lái)發(fā)揮作用。

對(duì)患有癌癥和阿爾茨海默病的小鼠以及僅接受 ADT 治療的癌癥小鼠進(jìn)行那他珠單抗和 ADT 聯(lián)合治療，不僅減少了免疫細(xì)胞的浸潤(rùn)，還隨后改善了血腦屏障的完整性。

“然后我們觀察了炎癥標(biāo)志物，發(fā)現(xiàn)這些標(biāo)志物的水平也有所降低，” Wang 博士說(shuō)，“我們基本上減少了促炎循環(huán)并改善了認(rèn)知功能。我們現(xiàn)在知道，這不僅僅與淀粉樣蛋白斑塊有關(guān)。免疫系統(tǒng)的反應(yīng)是這里的促成因素?！?/p>

由于該藥物已經(jīng)上市，下一步可以包括在正在接受前列腺癌 ADT 治療的患者中進(jìn)行臨床試驗(yàn)。