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無銅(I)鹽共催化的Sonogashira交叉偶聯(lián)反應(yīng)可以避免Hay-Glaser反應(yīng)導(dǎo)致的末端炔的自偶聯(lián)，對(duì)反應(yīng)體系氧的敏感度下降。某些對(duì)銅敏感或可能與銅發(fā)生反應(yīng)的底物，在無銅條件下可以更好地進(jìn)行反應(yīng)。在藥物和精細(xì)化學(xué)品合成中，避免使用重金屬催化劑可以減少最終產(chǎn)品中的金屬殘留，滿足更嚴(yán)格的純度要求。 一些底物已被發(fā)現(xiàn)適合使用常見的鈀催化劑在添加一些添加劑后有效地進(jìn)行無銅過程。 比如，2-氯-3-碘喹啉未活化的芳基碘化物已經(jīng)通過使用Pd(OAc)(5 mol%)和三苯基膦(10 mol%)作為催化劑，四-叔丁基溴化銨(TBAB，或TBAF)作為添加劑，在THF作為溶劑在室溫下進(jìn)行偶聯(lián)與末端乙炔。在合成一個(gè)含有吲哚的KDR激酶抑制劑中，相同的催化組合，但在三乙胺作為堿在乙腈中80°C下，已被用于2-氯-3-碘喹啉與TMSA的3-炔基化。
通過使用體積更大的膦配體來提高催化體系的反應(yīng)性，經(jīng)常被證明是進(jìn)行無銅Sonogashira反應(yīng)的合適方法。在無銅(I)共催化和碳酸銫作為堿在乙腈中90°C下的存在下。，芳基和芳雜基溴化物可以與末端乙炔進(jìn)行交叉偶聯(lián)，使用Pd(PPh3)4 (6 mol%)和已知的2-(二叔丁基膦)-1,10-聯(lián)苯(51)(12 mol%)的組合作為催化劑， 這種方法已應(yīng)用于受保護(hù)的20-脫氧腺苷52的C-6-炔基化，與苯乙炔偶聯(lián)得到相應(yīng)的炔烴化系統(tǒng)53(下圖)。
始終難以偶聯(lián)的芳基氯化物被發(fā)現(xiàn)是與苯乙炔或1-辛炔合適的偶聯(lián)伙伴，當(dāng)使用PdCl2(PPh3)2 (2 mol%)和PtBu3 (4 mol%)作為催化劑組合，在1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一烷-7-烯(DBU)和碳酸銫存在下，在DMF作為溶劑在微波輻射下，反應(yīng)時(shí)間短至10分鐘，得到高產(chǎn)量的最終偶聯(lián)產(chǎn)物。
芳基氯化物或3-氯噻吩已被用于與末端乙炔偶聯(lián)，使用PdCl2(MeCN)2 (1 mol%)和N-取代的體積大的雜芳基膦配體54 (3 mol%)作為催化劑，在碳酸鈉作為堿在甲苯中90°C下。
使用PdCl2(PPh3)2 (3–5 mol%)作為催化劑和醋酸鉀作為堿在甲苯中30–80°C下，已經(jīng)開發(fā)了一種直接的無銅Sonogashira反應(yīng)，用于芳烴和雜環(huán)與炔基鹵化物的直接炔基化。150 使用這種方法的一個(gè)例子是吲哚吲嗪、吡咯喹啉、吡咯異喹啉和吡咯噁唑核心與溴乙炔的炔基化。這種化學(xué)也已應(yīng)用于吲哚的區(qū)域選擇性C3-炔基化，吲哚(79)與(溴乙炔基)苯在PdCl2(PPh3)2 (10 mol%)作為催化劑和醋酸鈉作為堿在THF作為溶劑在50°C下反應(yīng)，得到相應(yīng)的3-炔基化吲哚80。
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