腎細胞癌診療指南（2022年版）

板橋胡同37號 2024-08-11 發(fā)布于天津

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編寫審定專家組（按姓氏筆畫排序）

組長：張旭

成員：馬建輝、王禾、王霄英、田愛平、邢念增、劉玉國、許傳亮、李方、李肖、何立儒、宋巖、張雯杰、鄭閃、鄭翠玲、房輝、黃健、盛錫楠、韓蘇軍、廖晶

一、概述

腎細胞癌（Renal cell carcinoma，RCC）是起源于腎小管上皮的惡性腫瘤，占腎臟惡性腫瘤的80%～90%。腎細胞癌的組織病理類型最常見的為透明細胞癌，其次為乳頭狀腎細胞癌及嫌色細胞癌，以及集合管癌等少見類型的腎細胞癌。

隨著醫(yī)學(xué)影像學(xué)的發(fā)展，早期腎細胞癌的發(fā)現(xiàn)率逐漸增長，局限性腎細胞癌經(jīng)過保留腎單位的腎臟腫瘤切除術(shù)或者根治性腎切除術(shù)（radical nephrectomy，RN）可獲得滿意的療效。據(jù)統(tǒng)計，目前確診時即已屬晚期的患者已由數(shù)年前的30%下降至17%，隨著靶向治療的持續(xù)發(fā)展及免疫治療的興起，晚期腎細胞癌的療效也逐步得到改善。

二、流行病學(xué)及病因?qū)W

（一）流行病學(xué)。

在世界范圍內(nèi)，腎細胞癌的發(fā)病率約占成人惡性腫瘤的2%～3%，其分布具有明顯的地域差異，北美、西歐等西方發(fā)達國家發(fā)病率最高，而非洲及亞洲等發(fā)展中國家發(fā)病率最低。根據(jù)GLOBOCAN2020全球癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)，2020年，全球腎細胞癌的發(fā)病率居惡性腫瘤第14位，低于泌尿系統(tǒng)的前列腺癌及膀胱癌，死亡率居第15位。腎細胞癌年齡標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率在男性為6.1/10萬，女性為3.2/10萬。年齡標(biāo)準(zhǔn)化死亡率在男性為4.6/10萬，女性為1.8/10萬。據(jù)2018中國腫瘤登記年報的資料顯示，2015年中國腎細胞癌新發(fā)病人數(shù)占的惡性腫瘤第17位，死亡人數(shù)占第18位。中國腎細胞癌發(fā)病粗率為4.02/10萬，年齡標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率為2.66/10萬；其中男性腎細胞癌發(fā)病粗率為 5.10/10萬，年齡標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率為3.43/10萬；女性腎細胞癌發(fā)病粗率為2.92/10萬，年齡標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率為1.89/10萬。

（二）病因?qū)W。

腎細胞癌的病因尚不明確，其發(fā)病與遺傳、吸煙、肥胖等有關(guān)。

⒈遺傳性因素

大部分腎細胞癌是散發(fā)性的，遺傳性腎細胞癌占腎細胞癌總數(shù)的2%～4%，多以常染色體顯性遺傳方式在家族中遺傳，由不同的遺傳基因變異造成，這些基因既包括抑癌基因又包括癌基因。已明確的遺傳性腎細胞癌包括希佩爾-林道（von Hippel-Lindau，VHL）?。p側(cè)多發(fā)的腎透明細胞癌和腎囊腫）、MET 基因相關(guān)的遺傳性乳頭狀腎細胞癌、延胡索酸水化酶基因異常引起的遺傳性平滑肌瘤病和腎細胞癌、伯特-霍格-杜布（Birt-Hogg-Dube，BHD）綜合征（多發(fā)性腎嫌色細胞癌、雜合性嫌色細胞和嗜酸細胞腎腫瘤、乳頭狀腎細胞癌）、HRPT2基因相關(guān)的甲狀旁腺功能亢進-頜骨腫瘤綜合征（混合型上皮和基質(zhì)腫瘤、乳頭狀腎細胞癌）（表 1）。一般認(rèn)為如下人群可能是遺傳性腎細胞癌的潛在患者：①≤45 歲的腎細胞癌患者；②雙側(cè)/多發(fā)腎臟腫瘤；③腎細胞癌家族史（至少1個一級親屬，至少2個二級親屬）；④腎細胞癌合并其他腫瘤病史（嗜鉻細胞瘤、胃腸道間質(zhì)瘤、神經(jīng)系統(tǒng)血管母細胞瘤、胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤等），合并其他病變?nèi)绶文夷[、自發(fā)性氣胸等；⑤合并少見的皮膚病變（平滑肌肉瘤、血管纖維瘤等）；⑥個人或家族有腎細胞癌相關(guān)綜合征病史。對于這部分患者，可以建議本人及相關(guān)家屬進行基因突變檢測。

2.吸煙

吸煙可以增加患腎細胞癌的危險，前瞻性研究認(rèn)為吸煙是中等度危險因素。既往有吸煙史的人患腎細胞癌的相對危險度為1.3，而正在吸煙的人患腎細胞癌的相對危險度為1.6。

3.肥胖

肥胖程度一般用體重指數(shù)來表示，體重指數(shù)指數(shù)增加，則患腎細胞癌的危險性增加。肥胖增加腎細胞癌風(fēng)險的具體機制未明，可能和肥胖增加雄性激素及雌性激素釋放，或者與脂肪細胞釋放的一些細胞因子相關(guān)。

4.與終末期腎病長期透析相關(guān)的獲得性腎囊腫

與普通人相比有終末期腎病患者的腎細胞癌發(fā)病率更高。長期透析的患者容易患獲得性腎囊腫。在這些腎細胞癌患者中，腫瘤通常是雙側(cè)、多發(fā)的，組織學(xué)上呈現(xiàn)乳頭狀結(jié)構(gòu)。

5.其他

有證據(jù)表明，飲酒、職業(yè)暴露于三氯乙烯、高雌激素的女性等都有可能增加患腎細胞癌的風(fēng)險。尚需要進一步研究遺傳因素與環(huán)境暴露之間相互作用的潛在影響。

三、組織病理學(xué)

（一）大體病理。

絕大多數(shù)腎細胞癌發(fā)生于一側(cè)腎臟，雙側(cè)腎細胞癌（異時或同時）僅占散發(fā)性腎細胞癌的2%～4%。腎腫瘤常為單發(fā)腫瘤，其中10%～20%為多發(fā)病灶。多發(fā)病灶病例常見于遺傳性腎細胞癌以及乳頭狀腎細胞癌的患者。腫瘤瘤體大小差異較大，常有假包膜與周圍腎組織相隔。

（二）分類。

1981年、1997年、2004年及2016年WHO 共推出過4個版本的腎臟腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)。目前臨床上使用的是2016年WHO第4版腎臟腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)（表2），其沿用了2004年版本的框架，僅對一些認(rèn)識更加深入的腫瘤進行了分類命名上的調(diào)整：如將從未見復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移報道的多房囊性腎細胞癌更新為低度惡性潛能多房囊性腎細胞腫瘤，再如將Xp11.2易位/TFE3融合基因相關(guān)性腎細胞癌歸入MiT家族易位性腎細胞癌，后者還包括TFEB基因易位的腎細胞癌等。此外，也增加了部分新的病理亞型。如前所述，腎細胞癌依據(jù)與遺傳綜合征關(guān)系可分成遺傳性腎細胞癌和散發(fā)性腎細胞癌。單純從病理形態(tài)不能區(qū)分遺傳性腎細胞癌和散發(fā)性腎細胞癌。

1.常見腎細胞癌病理類型特征

（1）透明細胞腎細胞癌：透明細胞腎細胞癌是最常見的腎細胞癌病理亞型，約占腎細胞癌的60%～85%。

1）大體檢查：雙側(cè)腎臟發(fā)病率相等，少于5%的病例可呈多中心性發(fā)生或累及雙側(cè)腎臟。表現(xiàn)為腎皮質(zhì)內(nèi)實性類圓形結(jié)節(jié)，與周圍腎組織界限清楚或不清，可見假包膜；腫瘤切面可呈現(xiàn)多彩狀或金黃色，常見壞死、出血、囊性變，切面偶見鈣化或骨化。

2）組織病理學(xué)：癌細胞胞質(zhì)透明或嗜酸性，胞膜清楚；組織中可見小的薄壁血管構(gòu)成的纖細血管網(wǎng)；腫瘤細胞呈巢狀和腺泡狀結(jié)構(gòu)；呈肉瘤樣分化的腫瘤區(qū)域中可見到瘤巨細胞，呈橫紋肌分化的腫瘤細胞可見到寬的嗜酸性胞漿伴有偏位細胞核，可見突出核仁，提示預(yù)后不良；部分腫瘤中可見壞死、纖維黏液樣間質(zhì)及鈣化、骨化。

3）常用的免疫組化抗體：Pax-8，CA9，MUC1，MUC3，CK8、CK18、vimentin、CD10和EMA陽性。免疫組織化學(xué)染色非診斷所必須，僅在疑難病例才使用。

（2）乳頭狀腎細胞癌：乳頭狀腎細胞癌約占腎細胞癌的7%～14%，是僅次于透明細胞腎細胞癌第二常見的腎細胞癌。其發(fā)病年齡、男女發(fā)病率比例、癥狀和體征與腎透明細胞癌相似。

1）大體檢查：病變累及雙側(cè)腎臟和多灶性者較透明細胞癌多見；大體多呈灰粉色，出血、壞死、囊性變多見。

2）組織病理學(xué)：根據(jù)組織病理學(xué)改變將其分為I型和Ⅱ型2個亞型。腫瘤細胞由具有纖細血管軸心的乳頭狀或小管狀結(jié)構(gòu)構(gòu)成，乳頭核心可見泡沫狀巨噬細胞和膽固醇結(jié)晶；

腫瘤細胞較小，胞質(zhì)稀少（Ⅰ型）或腫瘤細胞胞質(zhì)豐富嗜酸性，瘤細胞核分級高（Ⅱ型），可見壞死、肉瘤樣分化及橫紋肌樣分化區(qū)域。研究顯示,Ⅰ型乳頭狀腎細胞癌患者預(yù)后優(yōu)于Ⅱ型患者。

3）常用的免疫組化抗體：與透明細胞腎細胞癌相似，現(xiàn)有的研究認(rèn)為，乳頭狀腎細胞癌CK7呈陽性，P504S陽性率較高，且Ⅰ型較Ⅱ型陽性率為高。免疫組織化學(xué)染色非診斷所必須，僅在疑難病例才使用。

（3）嫌色細胞癌：嫌色細胞癌約占腎細胞癌的4%～10%。從兒童到老人均可發(fā)病，平均發(fā)病年齡60歲，男女發(fā)病率大致相等。與其他腎細胞癌亞型相比無特殊的臨床癥狀和體征。影像學(xué)上特征多顯示瘤體較大，腫瘤密度或信號均勻，無出血、壞死和鈣化。

1）大體檢查：腫瘤無包膜但邊界清楚，切面呈質(zhì)地均一的褐色，可見有壞死，但出血灶少見。

2）組織病理學(xué)：腫瘤呈實性片狀結(jié)構(gòu)，也可呈小的巢狀、微囊狀、梁狀及偶爾的乳頭狀結(jié)構(gòu)?？沙霈F(xiàn)灶狀鈣化及厚纖維間隔；與透明細胞癌不同，瘤體中的血管為厚壁血管，而非薄壁血管；瘤細胞體積大，呈多角形，胞質(zhì)透明略呈網(wǎng)狀，細胞膜非常清晰（嫌色細胞），亦可見嗜酸性胞質(zhì)的瘤細胞，瘤細胞核的核周空暈是此型的特征之一，并可見雙核細胞。近年來研究發(fā)現(xiàn)嫌色細胞癌存在嗜酸細胞型亞型，其組織學(xué)特征包括：小細胞伴有纖細的嗜酸性顆粒狀胞漿；嗜酸性細胞位于細胞巢的中央，而胞漿蒼白的細胞位于細胞巢的周邊處；細胞核不規(guī)則皺縮，染色質(zhì)凝聚呈塊狀，可見雙核細胞和核周空暈；也可見圓形的細胞。

3）常用的免疫組化抗體：CK、CK7、EMA、lectins和parvalbumin陽性，腎細胞癌抗原弱陽性，vimentin及CD10陰性。免疫組織化學(xué)染色非診斷所必須，僅在疑難病例才使用。

4）特殊染色：Hale 膠體鐵顯示腫瘤細胞彌漫陽性。

（4）低度惡性潛能多房囊性腎腫瘤：在2016年之前的版本，這一腫瘤被稱為多房囊性腎細胞癌。腫瘤由多房性囊腫組成，囊壁含單層或簇狀分布的透明細胞，無膨脹性生長方式；形態(tài)與透明細胞癌（G1/2）不能區(qū)分，無壞死、脈管侵犯及肉瘤樣分化。需與腎透明細胞癌囊性變、廣泛玻璃樣變、出血以及含鐵血黃素沉著相鑒別。免疫表型與透明細胞腎細胞癌相似。

（5）集合管癌和腎髓質(zhì)癌：腎集合管癌是指來源于貝利尼集合管的惡性上皮性腫瘤；腎髓質(zhì)癌來源于近皮質(zhì)區(qū)的集合管，患者幾乎均伴有鐮狀細胞性血液病。兩者從大體及組織學(xué)表現(xiàn)有一定相似性，一并描述。

1）大體檢查：兩者均發(fā)生于腎中央部分、髓質(zhì)部位，切面實性，灰白色，邊界不清，可見壞死。

2）組織病理學(xué)：需要指出的是，貝利尼集合管癌常為排除性診斷，腫瘤部位對于作出診斷很重要，組織學(xué)上可見不規(guī)則的小管狀結(jié)構(gòu)，細胞高度異型；腎髓質(zhì)癌鏡下腫瘤呈低分化、片狀分布，瘤細胞排列呈腺樣囊性結(jié)構(gòu)，瘤體內(nèi)可見較多的中性粒細胞浸潤，同時可見鐮狀紅細胞。

3）常用的免疫組化抗體：兩者常見的免疫組化組合包括 PAX2、PAX8、OCT3/4、SMARCB1/INI1、P63。

2.少見腎細胞癌病理類型特征

（1）MiT 家族轉(zhuǎn)位癌：包括兩類腫瘤，分別與兩個轉(zhuǎn)錄因子（TFE3 和 TFEB）出現(xiàn)融合基因相關(guān)。Xp11 轉(zhuǎn)位造成TFE3 基因的融合；t（6；11）造成 MALAT1-TFEB 融合。這一腫瘤在兒童期多見，僅占成人期腎細胞癌中的1.6%～4%。t（6；11）腎細胞癌較Xp11轉(zhuǎn)位腎細胞癌少見。大體不具有特征性。鏡下，Xp11易位性腎細胞癌表現(xiàn)為由透明細胞形成的乳頭，伴有散在砂粒體樣鈣化；而 t（6；11)易位性腎細胞癌表現(xiàn)為大小兩種細胞組成的細胞巢，其內(nèi)可見基底膜樣物質(zhì)沉著。免疫組化表現(xiàn)為：上皮標(biāo)記物表達下降，如CK、EMA；表達 PAX8 及其他腎小管標(biāo)記物；Xp11腎細胞癌：部分表達黑色素標(biāo)記物及TFE3；t（6;11）腎細胞癌恒定表達黑色素標(biāo)記物，如HMB45、Melan A以及 CathepsinK、TFEB。FISH檢測可發(fā)現(xiàn)TFE3或TFEB的融合基因。

（2）獲得性腎囊腫相關(guān)性腎細胞癌：此類腫瘤常有終末期腎病以及獲得性腎囊腫病的病史，最常見于長期進行血液透析的患者。大體常為雙側(cè)性、多灶性病變，邊界清楚，周圍可見多囊腎背景。組織學(xué)表現(xiàn)為以微囊結(jié)構(gòu)、豐富的腫瘤內(nèi)嗜酸性草酸鹽結(jié)晶沉積特征。免疫組化表現(xiàn)為腎細胞癌、CD10及AMACR陽性，CK7 陰性。

（3）透明細胞乳頭狀腎細胞癌：此類腫瘤占腎腫瘤的1%～4%，無性別傾向，呈散發(fā)或伴發(fā)于終末期腎病、VHL綜合征。大體表現(xiàn)為體積較小，邊界清楚有包膜的腫物，?？梢娔倚宰儭＝M織學(xué)表現(xiàn)為乳頭狀結(jié)構(gòu)，細胞大小較一致，胞漿透明，核遠離基底膜排列，可見胞突，G1或G2細胞核分級，腫瘤壞死、腎外侵犯、脈管瘤栓罕見。免疫組化表現(xiàn)為：CK7彌漫陽性，CAIX呈杯口狀狀陽性，PAX2、PAX8及CK34βE12陽性，P504S和CD10陰性。需要指出的是，在形態(tài)不典型的病例：如果P504S或CD10陽性，CK7彌漫陽性減弱，診斷為透明細胞癌更好。

（4）遺傳性平滑肌瘤病和腎細胞癌相關(guān)性腎細胞癌：遺傳性平滑肌瘤病和腎細胞癌相關(guān)性腎細胞癌是一類伴有延胡索酸水合酶基因的胚系突變的腎細胞癌，伴發(fā)腎外平滑肌瘤病。腫瘤大體可呈囊性改變，伴有明顯的附壁結(jié)節(jié)。

組織學(xué)形態(tài)與乳頭狀腎細胞癌或與集合管癌相似；細胞核可見核內(nèi)包涵體，并可見核周空暈。免疫組化表現(xiàn)為延胡索酸水合酶表達缺失。

（5）琥珀酸脫氫酶缺陷型腎細胞癌：此類腫瘤罕見，多為遺傳性腫瘤。大體多呈邊界清楚的實性腫物。腫瘤細胞排列呈實性、巢狀或小管狀結(jié)構(gòu)；胞漿空泡狀嗜酸性至透明，核輪廓規(guī)則光滑，染色質(zhì)細膩，核仁不明顯（類似與神經(jīng)內(nèi)分泌細胞）；胞漿空泡狀；偶見高級別細胞核。免疫組化呈琥珀酸脫氫酶表達缺失，以琥珀酸脫氫酶B表達缺失最為常見。

（6）管狀囊性癌：此類腫瘤罕見，常為體檢偶發(fā)腫瘤。大體呈灰白海綿樣或瑞士奶酪樣外觀。鏡下呈小到中等大小的管狀伴有大的囊腔形成，內(nèi)襯單層扁平、立方或柱狀上皮，可見鞋釘狀細胞；相當(dāng)于G3的細胞核。免疫組化表達高分子量角蛋白。

（7）黏液小管狀和梭形細胞癌：此類腫瘤不足腎臟腫的1%。大體呈邊界清楚的實性腫物。組織學(xué)表現(xiàn)為拉長或相互吻合的小管狀結(jié)構(gòu)，部分區(qū)域可見梭形細胞；核呈低級別；間質(zhì)呈嗜堿性黏液樣。免疫組化呈CK7、PAX2以及P504S陽性。

（8）腎細胞癌，未分類：目前包括不具備現(xiàn)有腎細胞癌亞型特征的癌，可以低級別或高級別。包括以下類型：含有1種以上腎細胞癌的病理特征、伴有黏液分泌的腎細胞癌、伴有未分類上皮成分的腎細胞癌、低級別或高級別未分類的嗜酸性腫瘤以及肉瘤樣癌等。隨著對腎細胞癌認(rèn)識的深入，這一分類所占比例將越來越小。

（三）分級。

病理分級是一個重要的預(yù)后相關(guān)因素，只適用于透明細胞腎細胞癌和乳頭狀腎細胞癌。在以往的WHO分類版本中，最為常用的是1982年的Fuhrman 4級分類。1998年WHO推薦將Fuhrman分級中的Ⅰ、Ⅱ級合并為一級即高分化、Ⅲ級為中分化、Ⅳ級為低分化或未分化。2016版病理分級在原Fuhrman 四級分級系統(tǒng)上做了進一步調(diào)整，增加了客觀評價標(biāo)準(zhǔn)，形成 WHO/ISUP 病理分級系統(tǒng)（表 3），使之在實踐中操作性更強，重復(fù)性更好。