有病友提出這樣一個問題，為什么脊索瘤的靶點那么少，靶向藥也那么少？

對于小邦來說，這個問題很難回答，因為里面涉及的原因太多也太復(fù)雜。

小邦對這個問題理解的不一定準(zhǔn)確，也不一定全面，本篇就當(dāng)是一篇非專業(yè)人士的嘮嗑，和大家閑聊幾句。

很多病友都期待著更有針對性，更個性化的治療手段的出現(xiàn)。因為脊索瘤的復(fù)發(fā)率實在是太高了，治療手段也太有限了。

目前，脊索瘤的常規(guī)治療手段只有手術(shù)和放療，但這兩種治療方法都有各自的局限性。

首先是手術(shù)。

脊索瘤一般是顱底和脊柱發(fā)病，解剖位置比較復(fù)雜，加之腫瘤經(jīng)常生長在神經(jīng)和血管等關(guān)鍵結(jié)構(gòu)附近，導(dǎo)致手術(shù)徹底切除非常困難。

骶骨部位發(fā)病的脊索瘤手術(shù)，要實現(xiàn)完整切除，經(jīng)常要犧牲患者的生活質(zhì)量。但即使如此，骶骨脊索瘤術(shù)后復(fù)發(fā)的比例也并不低。

用我們老病友常說的一句話就是——脊索瘤切不干凈。

脊索瘤對普通放化療也不敏感。脊索瘤需要高劑量的放療才能獲得一定的局部控制效果。

對于經(jīng)典型脊索瘤，傳統(tǒng)化療往往無效。部分去分化和差分化脊索瘤，可能對化療有一定反應(yīng)，但目前的臨床證據(jù)仍不充分。

現(xiàn)在回到正題，為什么脊索瘤的靶點那么少？

其中一個原因，與脊索瘤的基因組有關(guān)。

脊索瘤的基因組被譽(yù)為“最安靜“的基因組——因為與其他腫瘤相比，脊索瘤的基因突變實在太少了。

脊索瘤，特別是顱底脊索瘤，是所有腫瘤里突變率最低的類型之一。

根據(jù)目前對脊索瘤樣本的全基因組測序研究，較為常見的突變基因包括：Brachyury、 CDKN2A、SWI/SNF、PBRM1以及PI3K。然而，針對這些基因突變的靶向藥非常有限。

脊索瘤最普遍的突變靶點是Brachyury，但目前只有一兩種靶向Brachyury的疫苗，還都處于臨床試驗階段，臨床效果的相關(guān)報告也比較少。

目前，病友們用的比較多的靶向藥包括安羅替尼、阿帕替尼。部分病友還用過甲磺酸伊馬替尼、卡博替尼、索拉非尼、哌柏西利、吉非替尼等等。

上述這些靶向藥的作用大多是抑制腫瘤血管生成（除了甲磺酸伊馬替尼、哌柏西利和吉非替尼），針對特定腫瘤靶點的藥物很少。

據(jù)統(tǒng)計，只有約14%的脊索瘤所攜帶的基因突變靶點，與治療其他適應(yīng)癥的靶向藥或治療方法相關(guān)。

換句話說，少數(shù)脊索瘤就算有靶點，對應(yīng)的靶向藥也是用于治療其他腫瘤的。

幾種靶向藥的主要適應(yīng)癥：

甲磺酸伊馬替尼（又叫格列衛(wèi)）：主要的適應(yīng)癥是白血病。電影《我不是藥神》中的“神藥”格列寧的原型，就是這個伊馬替尼。

卡博替尼：一開始是用于治療甲狀腺髓樣癌的。

厄洛替尼、吉非替尼：都是用于治療EGFR突變的肺癌。

安羅替尼、阿帕替尼都屬于泛靶點用藥，可以用于肺癌、甲狀腺髓樣癌和多種骨軟組織腫瘤。換句話說，這種藥有沒有突變靶點都能用，連基因檢測都不用做。

無論是從當(dāng)前的研究現(xiàn)狀，還是從小邦了解的實際情況來看，對于難治性、復(fù)發(fā)性的脊索瘤來說，可選擇的靶向治療確實非常有限。

再來說說免疫治療。

目前，最普遍且大部分病友都能承擔(dān)得起的免疫治療，就是抗PD-1/PD-L1抑制劑治療。但對于脊索瘤來說，免疫治療也并非是很有針對性的治療。

最主要的原因還是上面提到的，脊索瘤腫瘤細(xì)胞的突變率太低了。

衡量腫瘤突變率的指標(biāo)是突變負(fù)荷（TMB）。簡單來說，就是腫瘤細(xì)胞攜帶的突變數(shù)量。

腫瘤細(xì)胞的突變負(fù)荷（TMB）越高，抗PD-1/PD-L1治療的效果就越好。

原因如下：

突變數(shù)量越多 ——> 腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的異常蛋白越多 ——> 產(chǎn)生的新抗原越多 ——> 更容易激活免疫系統(tǒng)對腫瘤的識別 ——> 免疫系統(tǒng)更容易殺死腫瘤

一般來說，超過20個突變/Mb，就是高突變負(fù)荷（TMB），10~20個突變/Mb是中等突變負(fù)荷（TMB），低于10個突變/Mb，就是低突變負(fù)荷（TMB）

再來看看脊索瘤的突變率。

根據(jù)一項對80個脊索瘤樣本的突變率分析表明，脊索瘤突變負(fù)荷的中位數(shù)只有0.53 個突變/Mb，最高的突變負(fù)荷也只有7.68個突變/Mb，妥妥的低突變負(fù)荷。

當(dāng)然，我的意思并不是說，脊索瘤病友就不能做免疫治療。

因為盡管脊索瘤的突變負(fù)荷（TMB）是出了名的低，但部分脊索瘤還是存在著復(fù)雜的基因改變，以及較高的新抗原表達(dá)。針對這類脊索瘤，免疫治療就有可能帶來效果。

從臨床數(shù)據(jù)來看，有部分脊索瘤患者能從免疫治療中獲益。

結(jié)合小邦了解的實際情況，也確實有一小部分病友在接受免疫治療或免疫聯(lián)合靶向治療之后，腫瘤的控制效果還不錯。

本身脊索瘤的治療選擇就很少，如果連免疫治療都放棄了，那咱們的道路只會越走越窄。

另外，隨著對免疫微環(huán)境的了解，以及免疫治療技術(shù)的進(jìn)步，未來諸如CAR-T、Tils等新型療法，或許能為脊索瘤的免疫治療打開新的途徑。 

對脊索瘤的靶向治療造成困難的原因還在于，脊索瘤是一種異質(zhì)性很強(qiáng)的腫瘤。

這種異質(zhì)性既體現(xiàn)在患者的臨床表現(xiàn)上，也體現(xiàn)在脊索瘤的基因改變上。

盡管病理都是脊索瘤，但每個人的臨床表現(xiàn)大相徑庭。

有的病友的腫瘤發(fā)展的很慢，病情穩(wěn)定。有的病友在治療后不久就出現(xiàn)復(fù)發(fā)甚至轉(zhuǎn)移，病情發(fā)展迅速。

有的脊索瘤樣本可以檢測出復(fù)雜的基因改變或拷貝數(shù)缺失，有的脊索瘤樣本，幾乎沒有可檢測到的突變靶點。

甚至有的研究者認(rèn)為，不同部位發(fā)病的脊索瘤，例如顱底和骶骨，其基因表達(dá)都是有差異的。<或許我們都誤解了，骶骨脊索瘤和顱底脊索瘤可能不是一種腫瘤>

不同脊索瘤之間的差異之大，由此可見一斑。

對于病友提出的問題：為什么有的脊索瘤就能檢測出靶點，有的就檢測不出來？

如果非要找尋一個原因，那就只能用脊索瘤的異質(zhì)性來解釋了。

脊索瘤的藥物研究遲遲沒有突破，除了疾病本身的特點之外，還有社會經(jīng)濟(jì)方面的因素。

脊索瘤和其他罕見疾病一樣，都面臨著發(fā)病人群少、藥物研發(fā)成本高、市場容量小的困境。藥廠的投資回報率低，投入研發(fā)的動力天然不足。

根據(jù)前京東副總裁、漸凍癥患者蔡磊指出：

“罕見病新藥研發(fā)周期長達(dá)10~15年，從研發(fā)到上市平均成本10億美元~30億美元”，““罕見病的關(guān)注者并不多，社會資源投入也不多，這是所有國家面臨的共同狀況”。

與此形成鮮明對照的，是肺癌、乳腺癌等發(fā)病群體規(guī)模大的癌種。

目前，美國FDA和我國批準(zhǔn)用于治療非小細(xì)胞肺癌的靶向和免疫治療藥物多達(dá)50種！用于治療乳腺癌的藥物也多達(dá)幾十種。

至目前為止，沒有任何一種藥物是專門針對脊索瘤開發(fā)的。

這個問題目前還是無解的，我們只能寄希望于病友和社會的共同努力，希望有更多的研發(fā)者與藥企將視線投向脊索瘤，盡早攻克這種疾病。 

上面說了這么多，也不全是絕望，我們的希望仍在。

研究者認(rèn)為，傳統(tǒng)的基因組測序?qū)顾髁龅男Ч^差，只有15%的病例能找到可治療的基因突變靶點。

所以，未來要轉(zhuǎn)換思路，以全局眼光看待脊索瘤這種疾病。除了基因組之外，還可以從多組學(xué)角度來研究和尋找脊索瘤的治療破綻。

腫瘤的??受到多個互相關(guān)聯(lián)的系統(tǒng)的控制，每個系統(tǒng)都會對脊索瘤有影響，每個系統(tǒng)都存在著治療機(jī)會。

比如說，??因?信號傳導(dǎo)、DNA損傷修復(fù)、染?質(zhì)重塑、腫瘤微環(huán)境等等。

在最后，小邦想提醒大家，特別是新確診脊索瘤的病友——脊索瘤在當(dāng)前仍然是復(fù)發(fā)率高，且治療手段較為有限的腫瘤，這是不可回避的事實。

尤其是那些術(shù)后、放療后復(fù)發(fā)的病友，如果再次手術(shù)或放療不可行，那么剩下的治療手段少之又少，往往讓人陷入非常無奈的窘境。

所以，還請大家一定重視脊索瘤的初次手術(shù)和初次放療，這是控制腫瘤的黃金治療期。在選擇醫(yī)院、醫(yī)生和治療方法時，千萬不要太草率，我們一定要懂得為自己爭取最大的生存機(jī)會！

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