作為一種罕見腫瘤，對于脊索瘤的手術理念、放療、藥物治療，世界各地的治療模式存在很大差異（碎片化），建立脊索瘤的輔助治療共識和臨床指南一直是一項挑戰(zhàn)。

另外，脊索瘤缺乏完整的臨床試驗數(shù)據(jù)來推動治療決策。脊索瘤的臨床試驗數(shù)據(jù)有多匱乏，從下面這個數(shù)字，大家就能看出來——

從1999年開始截止2023年1月，專門針對脊索瘤的臨床試驗共有51項。其中，只有14項臨床試驗宣告完成，最終僅有4 項臨床研究公布了結果。

對于脊索瘤這種罕見病，未來仍需繼續(xù)加大對疾病的研究投入，解決知識差距，推動臨床治療的標準化，更好的改善患者預后。

本篇對目前正在進行和已完成的一些臨床試驗情況進行匯總，供病友們參考了解。

1、基于單克隆抗體（mAb）的免疫療法

單克隆抗體(mAb)是一類可特異性結合靶抗原，通過發(fā)揮中和或促凋亡作用，誘發(fā)細胞毒性，并促進先天免疫反應的分子。

α-PD-1和 α-EGFR 是兩種單克隆抗體，其安全性和有效性已經在脊索瘤中得到了證實。

（1）納武單抗 

納武單抗屬于一種靶向PD-1的單克隆抗體，可用于治療難治性脊索瘤。

一項脊索瘤相關的試驗評估了納武單抗與mTOR 抑制劑ABI-009聯(lián)用的最大耐受劑量。

其他臨床試驗正在對納武單抗的單藥治療，以及納武單抗聯(lián)合伊匹木單抗（Ipilimumab）或LAG-3抑制劑瑞拉利單抗（Relatlimab）的療效進行評估。

除此以外，帕博利珠單抗(Pembrolizumab),、FAZ053、PDR001 和阿特珠單抗(Atezolizumab)等靶向PD-1的其他單克隆抗體，也正在評估用于脊索瘤治療的潛力。

（2）西妥昔單抗

西妥昔單抗是一種靶向EGFR的單克隆抗體，有可能作為脊索瘤的治療方法。

根據(jù)一項對脊索瘤腫瘤細胞系的研究，發(fā)現(xiàn)大多數(shù)脊索瘤病例 (81%)都存在 EGFR表達，可能對西妥昔單抗等EGFR抑制劑敏感。

2、EZH2抑制劑

EZH2 是組蛋白甲基轉移酶的催化亞單位，通常在大多數(shù)實體瘤中過表達。

EZH2上調會導致 SMARCB1/INI1 基因缺失，而 SMARCB1/INI1 是兒童差分化脊索瘤的關鍵驅動因素。

他澤司他（Tazemetostat）是一種表觀遺傳調節(jié)劑和 EZH2 抑制劑，已被FDA 批準用于治療上皮樣肉瘤。

針對SMARCB1/INI1基因缺失的脊索瘤，目前正在進行他澤司他單藥，或與伊匹單抗、納武單抗聯(lián)合治療的安全性與耐受性的臨床試驗。

臨床試驗的早期結果表明：他澤司他具有良好的抗腫瘤活性。接受該藥治療的差分化脊索瘤患者的客觀緩解率為 33%。

3、酪氨酸激酶抑制劑 (TKI)

酪氨酸激酶抑制劑(TKI)可以調節(jié)細胞的生長、分化、代謝和凋亡，在腫瘤臨床治療中的應用非常廣泛。

有研究指出，酪氨酸激酶抑制劑的單藥療法，應被視為脊索瘤的一線治療方法。

EGFR 和PDGFRβ 是多種酪氨酸激酶抑制劑的靶點，同時也是脊索瘤的不良預后因素。因此，酪氨酸激酶抑制劑用于侵襲性脊索瘤治療的潛力很大。

伊馬替尼可以靶向 PDGFRβ 和 BCR-ABL1 融合基因，該藥在脊索瘤中的療效已獲得評估。

一項2008 年完成的2期臨床研究，證明了伊馬替尼對PDGF或PDGFβ陽性脊索瘤的抗腫瘤活性。50名脊索瘤患者中，35名患者的病情穩(wěn)定，臨床獲益率為64%，中位無進展生存期為9個月。

另一項正在進行的臨床試驗，對伊馬替尼聯(lián)合細胞周期抑制劑依維莫司（RAD001），治療脊索瘤的安全性和有效性進行了研究。

針對進展期的EGFR/HER-2陽性脊索瘤，靶向BCR-ABL（尼洛替尼）和 EGFR/HER2（拉帕替尼、阿法替尼）的酪氨酸激酶抑制劑，也正在作為單藥療法或與放療聯(lián)合進行研究。

索拉非尼（Sorafenib）和瑞格非尼（Regorafenib）對進展性和轉移性脊索瘤的安全性和有效性也進行了評估。

其中，索拉非尼的9 個月無進展率為73%，瑞格非尼的 6 個月無進展生存率為40%。

4、CDK抑制劑

CDK的全稱是“細胞周期蛋白依賴性激酶”（Cyclin-dependent kinase）。

細胞周期機制失調與細胞周期蛋白依賴性激酶 (CDK) 的失調有關，與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關，是人類癌癥的一個共同特征。

對脊索瘤細胞系和組織標本的研究證明，p16（腫瘤抑制蛋白）缺失導致了 CDK4/6/9 活性異常。

帕博西尼(Palbociclib)是一種細胞周期蛋白依賴性激酶4/6 (CDK4/6)抑制劑。該藥正在對p16低表達或正常水平的脊索瘤進行試驗，以確定無進展生存期和疾病控制率確。

CDK9抑制劑KB-0742可以破壞脊索瘤的brachyury表達。目前正在復發(fā)和難治性實體瘤患者中，評估該藥的安全性與耐受性。

5、Brachyury疫苗

Brachyury是脊索瘤的一種特異性表達因子，也是脊索瘤診斷非常有用的生物標志物。

BN-Brachyury是一種基于載體的疫苗，正在研究該疫苗與放療聯(lián)合能否改善脊索瘤的治療效果。

臨床試驗數(shù)據(jù)顯示，29 名患者中有10名完成了試驗，客觀反應率為7.75%。

6、輔助藥物

培美曲塞是一種抗葉酸藥物，主要作用是抑制胸苷酸合成酶。初步數(shù)據(jù)表明，該藥在脊索瘤中具有良好的安全性和耐受性。

INT230-6是一種細胞毒性化療與細胞滲透增強劑結合的抗癌藥。目前，該藥正在作為單藥療法，以及聯(lián)合PD-1 抑制劑、CTLA-4 抑制劑，對用于脊索瘤治療的安全性和耐受性進行臨床試驗。

臨床前研究證明了INT230-6對大型腫瘤的功效，在動物模型中殺死腫瘤，以及引發(fā)局部局部 T 細胞介導的免疫反應的能力。

2023 年完成的一項人體1期臨床試驗，確認了 INT230 -6 快速殺滅腫瘤的能力與免疫激活特性。

ERAS-601是一種口服的SHP2抑制劑，正在進行單藥療法或與西妥昔單抗、派姆單抗聯(lián)用治療脊索瘤的臨床研究。

7、其他相關研究與臨床試驗

（1）放療

放療一直是治療原發(fā)性脊索瘤和脊索瘤遠處轉移的重要手段。

相關的臨床試驗包括：質子聯(lián)合光子治療顱底脊索瘤、立體定向放療（SBRT）、IMRT單獨或與手術聯(lián)合治療脊索瘤的療效、以及重離子與光子聯(lián)合治療的效果等。

（2）影像

利用乏氧PET、乏氧顯像劑FMISO，以及乏氧示蹤劑18F-FAZA拍攝的CT、MRI和PET，對脊索瘤的乏氧區(qū)域進行可視化觀察，以降低放射線耐受性、改善腫瘤的局部控制。

（3）遺傳學和分子檢測

為了更好地了解脊索瘤的蛋白表達，正在進行免疫組織化學和生物標志物分析，以及遺傳性常染色體顯性基因突變等。

（4）生活質量

針對顱底、脊柱脊索瘤的自然史與生活質量評估，以及質子、光子放療后的長期毒副作用和生存質量等。

參考文獻：

Chen, S., Ulloa, R., Soffer, J., Alcazar-Felix, R. J., Snyderman, C. H., Gardner, P. A., ... & Polster, S. P. (2023). Chordoma: A Comprehensive Systematic Review of Clinical Trials. Cancers, 15(24), 5800.