格列衛(wèi)這種“神藥”學(xué)名叫伊馬替尼，是一種治療由費(fèi)城染色體突變導(dǎo)致的慢性骨髓性白血病的特效藥。在這種白血病患者的骨髓細(xì)胞中，第9條染色體的尾部和第22號(hào)染色體的尾部錯(cuò)誤地出現(xiàn)了易位，從而使兩個(gè)本來不應(yīng)該發(fā)生關(guān)系的蛋白連到了一起，形成了一種帶有酪氨酸激酶活性的融合蛋白。而這種異常的融合蛋白，又恰巧導(dǎo)致了激酶的活性位點(diǎn)無法在非激活狀態(tài)下正常關(guān)閉，這使它擁有比一般的酪氨酸激酶活躍得多的催化性質(zhì)，最終誘發(fā)了異常細(xì)胞的大規(guī)模增殖。

而伊馬替尼正是一種特異性很高，親和力也很高的酪氨酸激酶抑制劑。說它是靶向抗癌藥，是因?yàn)樗荒芘c這種活性位點(diǎn)常開的異常激酶蛋白相結(jié)合，而基本不會(huì)干擾擁有正常開閉功能的酪氨酸激酶。正是因?yàn)檫@種“靶向”性質(zhì)，它才能在不劇烈損傷正常生理功能的情況下，殺傷那些異常增殖的腫瘤細(xì)胞。

伊馬替尼（中部小分子）與異常酪氨酸激酶結(jié)合的示意圖

伊馬替尼的身后其實(shí)擁有一個(gè)龐大的小分子靶向藥家族。這個(gè)家族中的小分子靶向藥擁有一些共同的特點(diǎn)，比如分子量普遍在1000以下，一般可以通過口服吸收，作用方式普遍為特異性很強(qiáng)的競(jìng)爭(zhēng)性或半競(jìng)爭(zhēng)性抑制等等。這類小分子藥物最大的優(yōu)勢(shì)，就是它們的分子量很小，這就讓它們很容易跨過細(xì)胞膜滲透進(jìn)細(xì)胞的深處，從而抑制細(xì)胞內(nèi)部的異常蛋白。

由于它們普遍都是蛋白抑制劑，作用的方式一般為特異性抑制突變蛋白，或過度表達(dá)的蛋白中的酶活性位點(diǎn)為主。其英文學(xué)名的結(jié)尾一般都是尼（ib，代表抑制劑）或者替尼（tinib，代表酪氨酸激酶抑制劑）。

雖然它們的名字看起來柔柔的，但這類小分子靶向藥物的戰(zhàn)斗力，絕對(duì)不可小覷。它們均是被科學(xué)家精心篩選出來的，對(duì)腫瘤相關(guān)蛋白親和力很強(qiáng)、特異性也很強(qiáng)的有機(jī)小分子（高特異性=很少殺傷無辜）。它們的出現(xiàn)使非小細(xì)胞肺癌、轉(zhuǎn)移性乳腺癌等原本對(duì)化療不敏感、被定義為不治之癥的腫瘤，有了被控制的機(jī)會(huì)。

但事情的發(fā)展，總是沒有那么簡(jiǎn)單。小分子靶向藥在臨床上應(yīng)用后不久，就有許多醫(yī)生和科研人員發(fā)現(xiàn)，有一部分服用這類藥物的病人，在病情穩(wěn)定一段時(shí)間后又開始惡化了。后續(xù)的研究表明，這是因?yàn)樗麄凅w內(nèi)的致病細(xì)胞發(fā)生了耐藥改變。通俗一點(diǎn)地說，就是腫瘤細(xì)胞中的一部分扛住了猛烈的藥物打擊，繼續(xù)存活，增殖了起來。由于耐藥改變的分子機(jī)理過于復(fù)雜，想將其研究透徹十分不易，至今生物醫(yī)學(xué)界仍在為將其徹底攻克而努力奮斗。

小分子靶向藥和單克隆抗體靶點(diǎn)的區(qū)別

在因電影而飽受關(guān)注的小分子靶向藥之外，另一類具有靶向抗腫瘤作用的藥物——單克隆抗體，也逐漸在各類腫瘤的治療中大放異彩。

單克隆抗體，簡(jiǎn)稱單抗，是一類能將特異性、競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合各種腫瘤細(xì)胞增殖活性位點(diǎn)的蛋白藥物，其本質(zhì)上是一種具有特異親和力的免疫球蛋白。其名字中的“單克隆”，是因?yàn)樗怯赏粋€(gè)細(xì)胞系生產(chǎn)而來 （理論上同一種單抗藥物中，每一個(gè)抗體分子都應(yīng)該是完全一樣的）。

與小分子靶向藥物一樣，單克隆抗體也是通過與腫瘤增殖相關(guān)的蛋白特異結(jié)合來阻斷其生物功能的，但與小分子藥物不同的是，由于抗體分子的體積比較大，它無法滲透進(jìn)細(xì)胞的內(nèi)部。為使其充分發(fā)揮作用，這類藥物的靶點(diǎn)一般都會(huì)選擇表達(dá)在腫瘤細(xì)胞膜上的蛋白。由于蛋白可能會(huì)被人類消化道內(nèi)的酶和極端環(huán)境所破壞，這類藥物的給藥方式一般都是靜脈滴注。

與所有抗體蛋白的結(jié)合機(jī)制一樣，單克隆抗體會(huì)在一個(gè)較大的面積上與靶點(diǎn)蛋白相結(jié)合，相當(dāng)于可以“握住”靶點(diǎn)蛋白的一部分 （小分子藥物通過直接進(jìn)入活性位點(diǎn)內(nèi)部將其鎖閉），其較大的體積也能阻止其它信號(hào)分子與靶點(diǎn)蛋白結(jié)合，這就降低了腫瘤細(xì)胞的靶點(diǎn)蛋白進(jìn)行簡(jiǎn)單結(jié)構(gòu)改變就能抗藥的可能性。值得注意的是，單抗類藥物也可能會(huì)使腫瘤出現(xiàn)耐藥改變，只是其發(fā)生概率相對(duì)略低，發(fā)作速度相對(duì)小分子藥物較慢。

由于單克隆抗體是一種有生物活性的蛋白類藥物，它的開發(fā)過程和制造工藝相對(duì)小分子藥物要復(fù)雜得多。

首先，抗體結(jié)合的靶點(diǎn)區(qū)域，不一定是小分子藥物普遍瞄準(zhǔn)的酶活性位點(diǎn)，而是腫瘤靶點(diǎn)蛋白的三維結(jié)構(gòu)。如果對(duì)抗體結(jié)合的區(qū)域有較高的要求，那還需要對(duì)不同免疫細(xì)胞生產(chǎn)的抗體進(jìn)行有結(jié)構(gòu)針對(duì)性的初篩。這一初篩過程需要耗費(fèi)大量人力物力，也需要應(yīng)用到諸如抗體基因庫(kù)、噬菌體展示這類有較高門檻的技術(shù)。

其次，由于抗體與靶點(diǎn)蛋白是通過競(jìng)爭(zhēng)性反應(yīng)結(jié)合的，為了找出有較高結(jié)合效率的抗體，在初篩得到的候選分子中，還需要針對(duì)與抗原的親和力進(jìn)行進(jìn)一步篩選。

再次，由于抗體的產(chǎn)生和分泌主要是由高等動(dòng)物的B淋巴細(xì)胞完成的，截至目前，抗體類產(chǎn)品的初次免疫，和后續(xù)生產(chǎn)仍然很難完全不依賴動(dòng)物進(jìn)行。上面提到的抗體開發(fā)和篩選過程，仍然需要小鼠、兔子、荷蘭豬、羊等哺乳動(dòng)物的參與。篩選后找到的目標(biāo)抗體，也需要通過載體動(dòng)物，或基因改造過的動(dòng)物細(xì)胞來進(jìn)行大規(guī)模生產(chǎn)。

抗體結(jié)構(gòu)與單克隆抗體的人源化，人源化程度越高，發(fā)生超敏反應(yīng)的幾率就越低

由動(dòng)物淋巴細(xì)胞生產(chǎn)出來的抗體在一般的免疫實(shí)驗(yàn)中可以直接使用，但藥用抗體的要求要高得多，因?yàn)槿说拿庖呦到y(tǒng)很可能會(huì)產(chǎn)生針對(duì)外源抗體的超敏反應(yīng)（可以理解為人針對(duì)這些動(dòng)物蛋白的排異反應(yīng)）。

為解決這些影響療效的問題，降低超敏反應(yīng)的發(fā)生幾率，科學(xué)家針對(duì)這些動(dòng)物抗體進(jìn)行了大量的基因工程改造，先后研發(fā)了人鼠嵌合抗體，人源化抗體，全人源抗體及片段化抗體等。人鼠嵌合抗體的名字常含有“昔單抗”（英語ximab），人源化抗體常含有“珠單抗”（英語zumab），而全人源抗體則較常以“木單抗”（英語mumab）結(jié)尾。經(jīng)過如此多復(fù)雜且高成本的研發(fā)生產(chǎn)過程，最終生產(chǎn)出來的藥用單抗幾乎是大家生活中常見的價(jià)值密度最高的物品，其每克的單價(jià)是黃金的數(shù)百，甚至上千倍。

單克隆抗體研發(fā)的大致流程

由于抗體類藥物的研發(fā)，需要經(jīng)歷漫長(zhǎng)的前期科研，臨床試驗(yàn)，療效檢驗(yàn)等過程。這導(dǎo)致一種抗體藥物往往需要十幾年才能從實(shí)驗(yàn)室走進(jìn)醫(yī)院藥房。目前市場(chǎng)上常見的抗體仍然以非100%人源化的抗體為主。但隨著時(shí)間的推移，也有越來越多的全人源化抗體逐步走入市場(chǎng)。在可以預(yù)見的未來，單克隆抗體仍將是抗腫瘤藥物的主干力量。

近些年來，單抗類藥物也有了一些新的發(fā)展動(dòng)向。許多抗體的靶點(diǎn)不再是直接攻擊腫瘤，而是通過激活免疫細(xì)胞來強(qiáng)化人體自身免疫系統(tǒng)的抗腫瘤能力。在此之外，有一種新研發(fā)的單抗類藥物，直接與能殺滅腫瘤的藥物（包括化療藥和放射性小分子）偶聯(lián)在一起，大大增強(qiáng)了化療藥物的靶向性，也能顯著改善終末期腫瘤的治療效果。

此外，還有一部分更加新穎的單克隆抗體，具有雙重或多重特異性，可以一次性鎖閉多個(gè)靶點(diǎn)，有希望大幅度改善腫瘤的藥物敏感性并降低耐藥性。但由于這些藥物的上市時(shí)間還很短，甚至還在臨床試驗(yàn)的過程中，實(shí)際療效還有待進(jìn)一步觀察。

抗體偶聯(lián)藥物的示意圖

看過《我不是藥神》相關(guān)科普文章的朋友們都清楚，格列衛(wèi)（伊馬替尼）是由瑞士的諾華公司研發(fā)的。其實(shí)不光是格列衛(wèi)，上文提到的藥物中，不管是小分子靶向藥還是單克隆抗體，主要都是西方公司的產(chǎn)品，我國(guó)為什么沒有自己的藥物呢？造成這一現(xiàn)狀的原因很多，筆者只能在此跟大家分享一下個(gè)人的理解。

l  首先，現(xiàn)在市面上廣泛使用的靶向藥物，無論是小分子藥物還是抗體藥物，都是至少十幾年之前開發(fā)出來的分子。它們瞄準(zhǔn)的靶點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)的時(shí)間都至少有二十多年了。在那個(gè)時(shí)候，我國(guó)的生物學(xué)還遠(yuǎn)遠(yuǎn)沒有達(dá)到世界先進(jìn)的水平，因此發(fā)現(xiàn)這些靶點(diǎn)和研發(fā)這些靶向分子的實(shí)驗(yàn)室，普遍都是在歐美國(guó)家。

l  其次，歐美國(guó)家擁有一套比較完善的藥物開發(fā)產(chǎn)業(yè)鏈和比較規(guī)范的研發(fā)，生產(chǎn)，試驗(yàn)體系。這些靶點(diǎn)和靶向分子被發(fā)現(xiàn)后，歐美大型藥廠就會(huì)有專人跟蹤觀察，并購(gòu)買那些有比較高臨床應(yīng)用潛質(zhì)的專利靶點(diǎn)，繼續(xù)投入資金進(jìn)行藥物開發(fā)。

近些年來，隨著我國(guó)生物科研領(lǐng)域的不斷發(fā)展，我國(guó)實(shí)驗(yàn)室也發(fā)現(xiàn)了很多具有潛在抗腫瘤價(jià)值的靶點(diǎn)，及其相關(guān)抑制分子。但由于下游產(chǎn)業(yè)依舊遠(yuǎn)不如國(guó)外完善，很多這類專利，最終都被歐美跨國(guó)藥企所購(gòu)買。

好在，這類令人沮喪的情況不會(huì)持續(xù)太久了，隨著國(guó)內(nèi)制藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，僅針對(duì)EGFR, HER2, PD1這幾種明星靶點(diǎn)，就有十余種已進(jìn)入臨床測(cè)試階段的國(guó)產(chǎn)單克隆抗體藥物，也有不少國(guó)內(nèi)公司開始收購(gòu)國(guó)外實(shí)驗(yàn)室研發(fā)的有抗腫瘤潛質(zhì)的專利分子。

此外，相對(duì)較新的抗體偶聯(lián)藥物（ADC）領(lǐng)域，我國(guó)企業(yè)也不再缺席，目前已有數(shù)個(gè)該類產(chǎn)品面世或進(jìn)入臨床試驗(yàn)。在更廣泛的抗腫瘤治療領(lǐng)域中，我國(guó)在CAR-T免疫療法，這一十分前沿的腫瘤治療技術(shù)方面更是取得了十分喜人的進(jìn)展。目前已有多家企業(yè)和醫(yī)院正在開展使用這一療法治療白血病，骨髓瘤等疾病的臨床測(cè)試，許多團(tuán)隊(duì)都取得了非常喜人的療效。已有團(tuán)隊(duì)宣布，使用他們的方法，能使90%左右的B淋巴細(xì)胞白血病患者在治療期間得到一定程度的緩解。

擁有幾種不依賴歐美國(guó)家就能生產(chǎn)的抗腫瘤救命“神藥”，是我們這個(gè)大國(guó)應(yīng)該也必須做到的事。在實(shí)現(xiàn)這個(gè)目標(biāo)的道路上，最值得中國(guó)生物醫(yī)療領(lǐng)域思考的，已經(jīng)不再是什么時(shí)候能生產(chǎn)出一種國(guó)產(chǎn)靶向抗癌藥。而是如何通過更先進(jìn)的大批量生產(chǎn)工藝，更穩(wěn)定的品質(zhì)控制體系來實(shí)現(xiàn)更好的療效，更高的吸收效率，更低的毒副作用，進(jìn)而把這些仍在襁褓狀態(tài)的潛在優(yōu)秀抗腫瘤藥物撫養(yǎng)的茁壯成長(zhǎng)，最終能在世界醫(yī)療的舞臺(tái)上取得一席之地。

我們有理由相信，在不遠(yuǎn)的將來，中國(guó)醫(yī)院的藥房里，將很容易找到能讓醫(yī)生和老百姓用得起、買得到、信得過的國(guó)產(chǎn)高端靶向藥物。

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