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原創(chuàng) 2024-01-28 20:57 星期日 科創(chuàng)板日?qǐng)?bào)記者 徐紅 ①諾華兩款RDC藥物的上市將核藥賽道的熱度推上了新的高度； ②“診療一體化”是核藥RDC的最大賣點(diǎn)之一，但RDC的商業(yè)化壁壘仍比較高； ③國(guó)內(nèi)方面，目前諾華為給產(chǎn)品上市鋪路已經(jīng)宣布將開建中國(guó)核藥工廠，而恒瑞醫(yī)藥的核藥布局也在加快，并已在2023年底拿下首張放射性藥品生產(chǎn)許可。 《科創(chuàng)板日?qǐng)?bào)》1月28日訊（記者 徐紅）“注射一針后通過影像掃描就可得出全身腫瘤病灶的位置和敏感性，再通過一次或多次注射對(duì)這些腫瘤細(xì)胞進(jìn)行定向殺死”，一種全新的腫瘤精準(zhǔn)靶向療法正在冉冉升起： 僅2023年一年，全球核藥領(lǐng)域就已經(jīng)吸引至少5家MNC強(qiáng)勢(shì)入局。到了年底，BMS更是宣布以41億美元的價(jià)格、溢價(jià)超100%收購(gòu)RayzeBio，一家成立只有三年的生物技術(shù)初創(chuàng)公司，一舉創(chuàng)下核藥領(lǐng)域并購(gòu)金額的最高紀(jì)錄。 這股風(fēng)很快也刮到了國(guó)內(nèi)。諾華、恒瑞醫(yī)藥等龍頭公司加速發(fā)起沖擊，或是為了產(chǎn)品上市鋪路開建中國(guó)核藥工廠，或是布局迎來關(guān)鍵性進(jìn)展，核藥概念因此成為有機(jī)會(huì)穿越這個(gè)生物醫(yī)藥寒冬的幸運(yùn)兒。 “已經(jīng)看好標(biāo)的，就準(zhǔn)備投了?！痹陲L(fēng)口面前，出手一向謹(jǐn)慎的投資人已經(jīng)有些迫不及待。據(jù)悉，開啟這一輪投資風(fēng)潮的正是核藥中的“生物導(dǎo)彈”——放射性核素偶聯(lián)藥物。 ▌抗癌迎來“核武器” 與近來年大熱的ADC藥物類似，核素偶聯(lián)藥物的基本結(jié)構(gòu)同樣是由“配體-連接子-載荷”三大件組成，因此往往也被稱作RDC（Radionuclide Drug Conjugates）。稍有區(qū)別的是，RDC的載荷為放射性同位素，而ADC藥物的載荷是化學(xué)毒素。
圖|放射性核素偶聯(lián)藥物的結(jié)構(gòu)類似于ADC藥物，因此也被稱為“RDC”。此外，與ADC不同的是，RDC的連接子（linker）還需螯合能裝載同位素的特定官能團(tuán)結(jié)構(gòu)（即螯合劑，chelator），通過螯合劑連接不同的同位素，既可用于診斷，也可用于治療，從而形成RDC藥物獨(dú)有的診療一體化的優(yōu)勢(shì)。 “診療一體化”是未來的發(fā)展趨勢(shì)，而核藥是目前臨床實(shí)操中唯一能夠?qū)崿F(xiàn)診療一體化概念的領(lǐng)域。 “在開始正式治療前，醫(yī)生會(huì)先給病人上（注射）診斷核藥，然后通過影像學(xué)檢查就可以直接看到病人體內(nèi)哪里有病灶，病灶有多少，再據(jù)此設(shè)計(jì)治療的劑量和次數(shù)。在治療后，還可以持續(xù)地進(jìn)行影像診斷，去觀察治療效果。如果覺得不夠，可以再扎一針（再加劑量）?！?/p> “所以，核藥的診療一體化，就是讓治療更精準(zhǔn)，還能可視化?！苯ǎɑ└嬖V《科創(chuàng)板日?qǐng)?bào)》記者。江波是一名一級(jí)市場(chǎng)投資人，近期一直都在持續(xù)關(guān)注這個(gè)賽道。 而在國(guó)內(nèi)某創(chuàng)新核藥企業(yè)創(chuàng)始人、首席執(zhí)行官孫行者（化名）看來，隨著技術(shù)的更新迭代，核素偶聯(lián)藥物的診療一體化優(yōu)勢(shì)還在不斷加強(qiáng)。 “因?yàn)橛糜谠\斷和治療的核素往往不相同，所以在實(shí)操中就涉及核素的更換?，F(xiàn)在業(yè)界在技術(shù)層面已經(jīng)能夠做到，不僅前面的'導(dǎo)航器’，也就是靶向配體（Ligand）不用更換，有的可能連linker都不用更換，只需更換核素部分就好。而操作工序越簡(jiǎn)便的話，診和療也就更加容易?！彼f。 作為新一代核藥，RDC最終能夠脫穎而出的關(guān)鍵，還在于它的靶向性以及由此帶來的療效。孫行者結(jié)緣核藥十多年，從“前投資人”到如今的自主創(chuàng)業(yè)，他表示最初令其驚嘆不已的正是靶向核藥的精準(zhǔn)治療效果： “2011年，我身邊的朋友得了嚴(yán)重的'喬布斯癌’（胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤），到德國(guó)接受新型靶向核藥治療之后，奇跡般地存活到現(xiàn)在。之后，我反復(fù)考察德國(guó)的技術(shù)并經(jīng)過多方驗(yàn)證，我認(rèn)為這種新型的診療技術(shù)必將大幅提升癌癥治療的效果，尤其是診斷全身擴(kuò)散的中晚期癌癥患者。” 核素藥物的起源其實(shí)可以追溯到20世紀(jì)中葉。1951年，F(xiàn)DA首次批準(zhǔn)了用于甲狀腺癌診斷與治療的碘-131（131-碘化鈉）。碘-131較為特殊的是，它本身具有親甲狀腺特異性?！耙簿褪钦f，由于甲狀腺對(duì)碘-131比較敏感，能夠直接吸附碘，因此碘-131有著天然的甲狀腺靶向特性?！睂O行者告訴記者。 但除此之外，傳統(tǒng)核藥基本不具備靶向性，因此需要“人造”有靶向定位作用的配體，而這也是靶向核素治療和新一代核藥RDC的由來。 ▌核藥風(fēng)云史 回顧靶向核素治療的興起，一定離不開那些杰出科學(xué)家，還有優(yōu)秀企業(yè)堅(jiān)持不懈的努力。 1997年，由Richard Baum醫(yī)生主持，全球首例靶向核素藥治療（PRRT）的臨床案例在德國(guó)完成。Richard Baum是核醫(yī)學(xué)臨床醫(yī)生，也是全球治療核素藥臨床轉(zhuǎn)化貢獻(xiàn)最大的醫(yī)生之一，他除了將靶向核素治療帶入神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NET）的治療當(dāng)中以外，還是全球最早開始177Lu-PSMA臨床試驗(yàn)的醫(yī)生。 1998年，Richard Baum在德國(guó)建立了全球第一，目前仍是規(guī)模最大的基于診斷和治療相結(jié)合的核素藥診療中心。在成立的25年中，每年實(shí)施超過1000個(gè)療程的核素藥治療，尤其在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NET）貢獻(xiàn)了全球超過40%的臨床數(shù)據(jù)。 PRRT（Peptide Receptor- Radionuclide Therapy，肽受體-放射性核素治療）為神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的治療打開了新局面。NET細(xì)胞表面的生長(zhǎng)抑素受體類似于一把鎖，而生長(zhǎng)抑素類似物則是打開這把鎖的鑰匙，當(dāng)生長(zhǎng)抑素類似物搭載上“核彈頭”即放射性同位素，就成為了PRRT治療。 時(shí)至今日，PRRT這一療法已經(jīng)成為許多神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者關(guān)注的“重磅核武器”。在前列腺癌上，177Lu-PSMA標(biāo)記PSMA配體靶向治療同樣被認(rèn)為是一種極具前景的新療法。 在核藥發(fā)展的熱潮中，諾華是另一個(gè)無法繞開的話題。如果說Richard Baum是開創(chuàng)了靶向核藥療法的那個(gè)人，那么諾華就是將這些研究變?yōu)榱爽F(xiàn)實(shí)。 “我們?cè)贏DC領(lǐng)域耕耘了許久，但我們并未取得成功?！痹诮衲闖PM大會(huì)現(xiàn)場(chǎng)，諾華CEO Vas Narasimhan曾頗為無奈地這樣談到自家公司為啥堅(jiān)決不搞ADC。與其他MNC紛紛扎進(jìn)這個(gè)圈子不同，如今在諾華的管線中，已無ADC的身影。 取而代之的是重倉(cāng)RDC。2017年，諾華以39億美元收購(gòu)法國(guó)公司Advanced Accelerator Applications（AAA），獲得68Ga（鎵）和177Lu（镥）標(biāo)記的靶向放射性診療一體化藥物NetSpot?和Lutathera?。 次年，諾華再斥資21億美元收購(gòu)Endocyte，進(jìn)一步擴(kuò)充其核藥管線，包括用于治療前列腺癌的177Lu-PSMA-617（商品名：Pluvicto）和255Ac-PSMA-617。 2018年，全球首個(gè)肽受體放射性核素療法（PRRT）獲得FDA批準(zhǔn)，正是來自諾華的RDC藥物L(fēng)utathera，用于治療生長(zhǎng)抑素受體陽(yáng)性的胃腸道胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤。2022年3月，諾華另一款RDC產(chǎn)品Pluvicto亦在美獲批，用于PSMA陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌三線治療。 值得一提的是，自2016年以來，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了近10款RDC產(chǎn)品，但其中大多為診斷用藥，目前全球獲批上市的治療用RDC唯有諾華的這兩款產(chǎn)品。 上市后，兩款藥物都取得了不錯(cuò)的銷售表現(xiàn)。特別是Pluvicto，自上市以來銷售表現(xiàn)屢超預(yù)期，上市首年就拿下了2.71億美元的銷售額，2023前三季度銷售額7.07億美元，預(yù)計(jì)全年有望突破10億美元。 有了諾華的成功在前，此后RDC賽道不僅熱度攀升，入局者也在增多。孫行者告訴記者，“尤其是在2020、2021年之后，國(guó)內(nèi)新型核藥公司如雨后春筍，一下子增至二三十家，有些還是從ADC轉(zhuǎn)道而來”。 而全球RDC的研發(fā)主流基本也是追隨諾華的兩款產(chǎn)品，前列腺癌和神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤依然是兵家必爭(zhēng)之地。 ▌≠“ADC” 復(fù)盤諾華的成功始末，其押注核藥能夠修成正果，與RDC藥物的優(yōu)異療效不無關(guān)系。 極端骨痛是晚期前列腺癌的首發(fā)癥狀，會(huì)嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量及預(yù)后，但據(jù)孫行者，“接受Pluvicto治療后，很多患者只要打一兩針（1、2個(gè)療程），骨痛就能得到很好的緩解?！?/p> 見效快，加上療效又好，在一定程度上還能降低患者的治療負(fù)擔(dān)。以Pluvicto為例，治療周期一般是6個(gè)療程，而Lutathera更少，只需治療4個(gè)療程，“兩款藥物的治療費(fèi)用均在20、30萬美金左右?！彼f。 另一方面，雖然經(jīng)常被拿來做比較，但除了在分子結(jié)構(gòu)上相似以外，ADC和RDC其實(shí)是迥然相異的兩個(gè)領(lǐng)域。對(duì)此，孫行者也一直向記者強(qiáng)調(diào)，RDC不等于ADC，“在嚴(yán)格的學(xué)術(shù)框架內(nèi)看，我們認(rèn)為將RDC稱之為TRT會(huì)更加恰當(dāng)，TRT也就是'Targeted Radionuclide Therapy’?！?/p> 他表示，兩者的linker設(shè)計(jì)理念首先就非常不同，ADC要求的是化學(xué)毒物在靶組織中釋放出來，起到治療效果，所以linker的可裂解性對(duì)ADC發(fā)揮作用很重要。而RDC一般對(duì)于linker的要求反而是穩(wěn)定，因?yàn)楹怂夭恍枰撾x即能發(fā)揮作用。 RDC的應(yīng)用場(chǎng)景也更為復(fù)雜：因?yàn)楹怂氐陌胨テ谳^短，長(zhǎng)則幾天，短的只有幾小時(shí)，所以RDC無法提前批量生產(chǎn)、長(zhǎng)距離運(yùn)輸，這就對(duì)企業(yè)的生產(chǎn)配送能力提出了更高的要求。 去年12月，諾華宣布在自家產(chǎn)品上市前，先耗資6億元人民幣，在浙江海鹽投資設(shè)立一家全新的放射性藥物生產(chǎn)基地，一個(gè)十分重要的原因就在于此。 “有別于很多其他藥物，RDC不是隨取隨用的貨架產(chǎn)品。在患者接受治療前，藥物需要提前預(yù)定，確定用多少量，向企業(yè)下了訂單后，再送到醫(yī)院?！苯ㄒ噙@樣告訴記者。 因此，在孫行者看來，“在提升產(chǎn)能和供應(yīng)體系的打造上下了非常大的功夫”，這同樣是諾華的制勝關(guān)鍵。他表示，“RDC的商業(yè)化難度遠(yuǎn)高于ADC，哪怕是諾華，早年也曾因?yàn)榻?jīng)驗(yàn)不足，在核藥的運(yùn)輸難度和臨床應(yīng)用上吃過虧。但Pluvicto后來之所以能夠大賣，恰恰是因?yàn)長(zhǎng)utathera上市后，諾華經(jīng)過這幾年的打基礎(chǔ)，已經(jīng)慢慢將其供應(yīng)體系鋪設(shè)好。” 現(xiàn)在，諾華將從零開始，在核藥發(fā)展還比較稚嫩的中國(guó)落地這一全新的療法，孫行者認(rèn)為其中艱難在所難免，壓力也會(huì)給到國(guó)內(nèi)企業(yè)，但“諾華經(jīng)驗(yàn)”依然值得期待，無疑會(huì)給業(yè)界帶來重要的借鑒及示范意義。
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