1945年8月6日，廣島原子彈爆炸，結(jié)束了二次世界大戰(zhàn)進(jìn)程，但給這座城市留下不可磨滅的創(chuàng)傷；1986年4月26日，切爾諾貝利核事故曾令世界處于核毀滅的邊緣；2011年3月11日，福島核電站事故后，人們瘋搶碘鹽的畫面仍記憶猶新；直至現(xiàn)在備受全球關(guān)注的朝鮮、伊朗核問題，“核”一直是一個讓人恐怖的字眼。但核素在日常工業(yè)生產(chǎn)和生活中，卻又不可或缺。至2020年，全球核技術(shù)應(yīng)用產(chǎn)業(yè)規(guī)模已接近萬億美元，歐美及日本等發(fā)達(dá)國家已超過國民經(jīng)濟總收入的2%，其中美國占比4%-5%，日本和歐洲占比 2%-3%。
在日常生活中，“核”可謂是“遠(yuǎn)在天邊，近在眼前”，醫(yī)院也許是距離我們最近的利用核技術(shù)的地方。核醫(yī)學(xué)在疾病診斷、治療和藥物研發(fā)領(lǐng)域廣泛應(yīng)用，是精準(zhǔn)醫(yī)療的重要基石，放射性藥物則是核醫(yī)學(xué)的靈魂，在分子診斷和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)方面具有獨特優(yōu)勢。2018年1月26日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了諾華子公司Advanced Accelerator Applications 公司（先進(jìn)加速器應(yīng)用公司，簡稱AAA）的Lutathera（177镥氧奧曲肽），用于治療影響胰腺或胃腸道的一類癌癥，即神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，包括胃、腸、胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。這是FDA批準(zhǔn)的第一個放射性多肽靶向腫瘤治療藥物。蘋果創(chuàng)始人喬布斯正是因為胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤而不幸英年早逝的，如果Lutathera（177镥氧奧曲肽）能早批準(zhǔn)幾年，也許就可以延長、甚至挽救喬幫主的生命。
腫瘤放射性治療，簡稱放療，已經(jīng)有80多年的歷史了，其原理是使用高能射線的電離輻射作用破壞DNA，殺死癌細(xì)胞來治療腫瘤的方法，和手術(shù)、化療并列為腫瘤治療的三大手段。放療既可以直接破壞DNA，也可以在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生帶電基團（如自由基等），從而間接破壞DNA。當(dāng)癌細(xì)胞的DNA受損無法修復(fù)時，癌細(xì)胞便停止分裂最終死亡。根據(jù)放療治療方式的不同，可分為體外照射放療和體內(nèi)藥物放療兩大類。體外照射放療，是放射線（X 射線，電子線，質(zhì)子，重離子等）由體外的機器發(fā)射出，通過機器的旋轉(zhuǎn)到特定的角度，讓放射線進(jìn)入腫瘤組織從而殺傷腫瘤。這是非常傳統(tǒng)和成熟的治療方式，已經(jīng)有近百年的歷史。大家有興趣的話，可以在網(wǎng)上搜索一下，有非常多的介紹，這里就不再贅述。今天給大家來詳細(xì)的介紹一下體內(nèi)藥物放療，就是剛開始提到的可以治療蘋果公司創(chuàng)始人喬布斯腫瘤的新療法。因為這是一個非常新興的領(lǐng)域，特別是對于一些無藥可用的、且無法手術(shù)的癌癥，有著非常出色的治療效果。在講放療藥物之前，想先給大家解釋一下什么是核素，以及核素在體內(nèi)藥物放療中的作用。核素是放射性同位素的簡稱，是指可以產(chǎn)生α、β 或 γ 放射線的金屬或非金屬元素。核素在體內(nèi)靶向放療中的作用：核素標(biāo)記的藥物在腫瘤病變部位濃聚，利用核素發(fā)射出的α、β 或 γ放射線，來消滅那些病變的細(xì)胞，從而達(dá)到治療的目的。大家了解了體內(nèi)藥物放療的原理后，可能有些人會問：這些射線在殺死腫瘤細(xì)胞的同時，是不是也會殺死正常細(xì)胞？如何保證放射性藥物只在腫瘤病變部位濃聚，而不是在正常細(xì)胞或組織中？
細(xì)胞對放射線的敏感性是在分裂期最高，在DNA合成期其敏感性最低，這是清楚的。放射療法不那么損傷周圍正常細(xì)胞和組織，因為其多處于穩(wěn)定期；而對異常增殖的腫瘤細(xì)胞，因為其多處于分裂期，會給予大量的殺傷，使之縮小。這就給放療一個很好的治療窗口。要回答第二個問題，讓我們先從下面諾華的一起收購談起。2017 年 10 月 30 日，諾華公司宣布以 39 億美元收購法國Advanced Accelerator Applications 公司，將把其旗艦產(chǎn)品——治療神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的 Lutathera（镥氧奧曲肽） 收入囊中。諾華為什么要花如此巨資去收購一個年銷售額只有1.2億美元的公司呢？一切皆源于镥氧奧曲肽中的奧曲肽是一種靶向分子，它只特異性的結(jié)合腫瘤細(xì)胞表面的一種受體——生長激素抑制素受體。結(jié)合后，就會把放射性元素镥-177帶入到腫瘤細(xì)胞，進(jìn)而釋放β-射線殺死腫瘤。而正常細(xì)胞基本沒有這個受體，所以镥氧奧曲肽不會在正常細(xì)胞和組織中富集，就不會或很少對正常細(xì)胞產(chǎn)生作用。就像有GPS定位的制導(dǎo)導(dǎo)彈一樣鎖定目，然后攻擊目標(biāo)，這就是靶向藥物的威力。上面提到，諾華為了Lutathera（镥氧奧曲肽）這個產(chǎn)品而收購法國AAA公司的例子當(dāng)中，可能有人會問：那放射性元素那么多，為什么是镥-177而不是其他放射性元素呢？那是因為镥-177有著最佳的輻射能量和輻射距離，以及較合適的半衰期。為什么呢？且聽我娓娓道來。輻射能量太高，輻射距離太長，會不分?jǐn)澄遥跉⑺滥[瘤細(xì)胞的同時，也會傷及正常細(xì)胞，俗話講：“殺敵一千，自損八百“，得不償失；半衰期太短，則核素運輸會是個大問題，在用到病人之前或到達(dá)腫瘤細(xì)胞之前就衰變了；半衰期太長，在人身體里停留時間太長，難以清除，毒副作用太大。所以镥-177可以說是“東家之子”：“增之一分則太長，減之一分則太短；著粉則太白，施朱則太赤”。元素放射性與原子中“中子”與“質(zhì)子”的關(guān)系圖在對腫瘤的體內(nèi)藥物放射治療中，主要是利用放射性同位素放射的β-或α射線。經(jīng)過幾十年、十?dāng)?shù)代科學(xué)家艱苦摸索，終于找出了一些規(guī)律，可以指導(dǎo)，篩選出放療效果較好的放射性同位素，現(xiàn)小結(jié)如下：1）具有合適的射線類型和能量。用于治療的放射性藥物中的放射性核素應(yīng)是發(fā)射β-或α射線，不發(fā)射或少發(fā)射γ射線，以提高治療效果。射線的能量β-應(yīng)在1 Mev以下，α應(yīng)在6Mev以下。2）具有合適的物理半衰期。治療用的放射性藥物半衰期不宜太短，一般在1到10天，以保證療效。3）毒性小。要求進(jìn)入體內(nèi)的放射性核素及其衰變產(chǎn)物的毒理效應(yīng)小，若有毒性，應(yīng)用時要嚴(yán)格控制在無毒性反應(yīng)的范圍內(nèi)。最好核素的衰變產(chǎn)物是穩(wěn)定性核素。另外，放射性藥物的核純度、比活度及放化純度高，不僅能提高藥物效果，還能減少毒副作用。下表是一些常見的可以醫(yī)用的放射性核素及其半衰期和來源：
目前利用放射性核素治療腫瘤主要有以下三種策略：1）靶向治療，如放射免疫治療、受體介導(dǎo)放射性核素治療等；2）介入治療，如放射性膠體腔內(nèi)治療、放射性粒子植入治療等；3）敷貼治療，如放射性敷貼器病變皮膚表面、局部治療等。如下圖所示：來源：unitedwell.net 放射性敷貼（緊貼病變表面）和介入治療（放入病灶）由于應(yīng)用時間較長，都比較成熟了，下面主要介紹下新近出現(xiàn)的放射性核素靶向治療，這也是大家公認(rèn)的未來最具潛力的、效果最好的核素腫瘤治療之方向。要介紹核素靶向治療，就不得不提到目前一種新的藥物形式：放射性核素偶聯(lián)藥物 (Radionuclide Drug Conjugates RDC)。其原理是將精準(zhǔn)靶向分子 (單抗或多肽/小分子，Ligand) 和強力殺傷因子 (核素， Radioisotope) 用連接臂 (Linker) 偶聯(lián)在一起而設(shè)計開發(fā)的一種藥物形態(tài)，如下圖所示：
概括而言，RDC就是是運用抗體或小分子（包括多肽）的靶向作用，把核素運送到腫瘤中來實現(xiàn)精確放療的目的，對腫瘤進(jìn)行高劑量殺傷的同時降低對正常組織的輻射，從而減少副作用。當(dāng)然，RDC也可用于腫瘤的診斷，只要把放射性核素偶聯(lián)藥物（RDC）中的治療用核素?fù)Q成診斷性核素即可?？梢詫崿F(xiàn)影像學(xué)功能，用于腫瘤的掃描、成像和診斷，滿足集核素診斷-治療一體化的臨床需求。 經(jīng)過眾多科學(xué)家長期、艱苦的摸索和努力，法國的AAA公司（2017年被諾華收購）終于在2018年完成镥氧奧曲肽（Lu-177）臨床試驗，并獲得FDA批準(zhǔn)用于治療胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。RDC終于來到了開花結(jié)果之日。根據(jù)諾華最新年報，镥氧奧曲肽（Lu-177）在2020年為諾華帶超過4.45億美元的收入，跨入重磅炸彈藥物行列指日可待。
關(guān)于在研RDC產(chǎn)品，目前有三個靶點為行業(yè)研究的熱點，包括SSTR，PMSA，F(xiàn)AP。由于SSTR已有諾華批準(zhǔn)的產(chǎn)品問世，下面著重介紹下PMSA和FAP的在研產(chǎn)品，供大家學(xué)習(xí)，參考。隨著RDC批準(zhǔn)藥物的廣泛使用和市場增長，我們相信，會有更多的國際制藥巨頭和專業(yè)的RDC新藥公司參與其中，進(jìn)而把更多的RDC產(chǎn)品推入臨床，推向市場，造福更多患者。
諾華在2017年以39億美元收購法國AAA公司后，在2018年10月又以21億美元收購Endocyte，獲得其小分子靶向放療前列腺癌藥物177Lu-PSMA-617。
今年3月23日，諾華公布其III期臨床試驗VISION（NCT03511664）研究結(jié)果，在治療PSMA+轉(zhuǎn)移性去勢抵抗前列腺癌患者中，177Lu-PSMA-617 vs. BSC（最佳標(biāo)準(zhǔn)護理）顯著改善了總生存期（OS）和放射學(xué)無進(jìn)展生存期（rPFS），達(dá)到主要終點，預(yù)計于今年向FDA和EU遞交其上市申請。
來源：225Ac-PMSA-617 Prostate Cancer Therapy Kratochwil et al. J Nucl Med 2016; 57: 1941-1941 另一制藥巨頭拜耳也對RDC藥物進(jìn)行了布局。在其公開的管線中，腫瘤臨床早期的在研產(chǎn)品共計11款（不含上市藥物的新適應(yīng)癥研究），RDC藥物便占據(jù)了4席，足見拜耳對RDC藥物的重視。拜耳RDC藥物的靶標(biāo)主要涉及Her2、CD20、CD22、MSLN，適應(yīng)癥也涵蓋了血液瘤和實體瘤。包括：- Thorium (227Th) Anetumab Corixetan(Mesothelin-TTC)
- PMSA-TTC (PMSA-Targeted Thorium conjugate
- HER2-TCC (HER2- Targeted Thorium conjugate
- Radium-223 Dichloride (combi Pembrolizumab)
另外，最近幾年，數(shù)起RDC初創(chuàng)公司的融資和兼并收購，以及年初至今已入局者的最新動作，也說明了業(yè)界對這一領(lǐng)域持續(xù)高漲的興趣、熱情和投入：
展望未來，更好的安全性，更佳的靶向性，更個性化治療，更廣的適應(yīng)癥的RDC藥物會被陸續(xù)的開發(fā)出來，再加上RDC藥物與多種抗腫瘤藥物的聯(lián)合用藥在治療上有增效的可能，以及隨著國際制藥巨頭的參與和產(chǎn)品布局，以及更多初創(chuàng)RDC新藥公司的加入，RDC藥物有望步入新的快速發(fā)展賽道。參考文獻(xiàn)： [1]Current outlook on radionuclide delivery systems: from design consideration to translation into clinics, Peltek et al. J Nanobiotechnol (2019) 17:90 [2]www.unitedwell.net [3]醫(yī)藥魔方.核素偶聯(lián)藥物（RDC）：黑色大幕，悄然開啟 [4]《診療一體化--核素偶聯(lián)藥物的創(chuàng)新與應(yīng)用》 --王正，2021/05 [5]225Ac-PMSA-617 Prostate Cancer Therapy Kratochwil et al. J Nucl Med 2016; 57: 1941-1941 [6]www.focus-xtx.com (Focus-x Therapeutics Inc. website)
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