Wnt 信號通路的失調(diào)與癌癥、神經(jīng)退行性疾病等廣泛疾病的發(fā)生密切相關(guān)。抑制 Wnt 信號通路是應(yīng)對相關(guān)疾病的主要研究思路。近期發(fā)表在《自然·遺傳學(xué)》的一項研究表明，過度激活 Wnt 通路能反殺癌細(xì)胞……

Wnt 基因最初來源于小鼠乳腺癌中的 Integrase-1 和果蠅的無翅基因 (Wg)。由于這兩個基因和功能蛋白相似，研究人員將這兩個術(shù)語組合為 Wnt 基因。作為一種古老的、進(jìn)化上保守的信號通路，Wnt 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)級聯(lián)是整個動物界發(fā)育的主要調(diào)節(jié)器，也是成年哺乳動物中大多數(shù)類型組織干細(xì)胞的關(guān)鍵驅(qū)動因子。

Wnt 信號通路包括經(jīng)典通路 (Wnt/β-catenin 通路) 和非經(jīng)典通路 (平面細(xì)胞極性 (PCP) 途徑和 Wnt/Ca2+ 途徑)。

如圖 1 所示，Wnt 信號的抑制或激活 (OFF 和 ON 狀態(tài))，直接影響 β-catenin 蛋白向細(xì)胞核的積累和易位。

(1) "Wnt OFF” 狀態(tài)

在沒有 Wnt 配體的情況下，β-catenin 首先被破壞復(fù)合物 (由 Axin、CK1α、GSK3β 和 APC 組成) 磷酸化，隨后被 β-TrCP 泛素化，最后被 26S 蛋白酶體降解。此外，細(xì)胞核中的 TCF 與抑制因子 Groucho 結(jié)合后處于非活性狀態(tài)，從而抑制 Wnt 下游靶基因轉(zhuǎn)錄。

(2) "Wnt ON" 狀態(tài)

在有 Wnt 配體的情況下，Wnt 配體與由 Frizzled 蛋白和 LRP5/6 組成的受體結(jié)合，通過誘導(dǎo) Axin 與 LRP5/6 的結(jié)合，將破壞復(fù)合物解體，從而使 β-catenin 穩(wěn)定地與細(xì)胞核中的 TCF 結(jié)合，導(dǎo)致 Wnt 下游靶基因轉(zhuǎn)錄。

表 1. 相關(guān)組件蛋白在 Wnt/β-catenin 通路中的作用^[1][2]。

然而，Wnt 信號通路為何會誘發(fā)各種疾?。酷槍?Wnt 相關(guān)疾病的研究，我們應(yīng)該抑制還是激活 Wnt 信號通路？

Wnt/β-catenin 通路在胚胎發(fā)育和成體組織穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。然而，Wnt/β-catenin 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)失調(diào)通常會導(dǎo)致許多嚴(yán)重疾病。

目前，一些 Wnt/β-catenin 信號通路抑制劑已成為潛在的癌癥治療藥物，這些抑制劑針對經(jīng)典 Wnt 信號通路的不同組成部分，下調(diào) Wnt 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而抑制癌癥進(jìn)展 (圖 2)。

當(dāng)然，Wnt/β-catenin 信號通路也是許多非癌癥疾病的治療靶點，通常通過抑制 Wnt 信號和 β-catenin 活性來實現(xiàn)。比如，Adavivint 被證明可有效緩解嚴(yán)重癥狀性膝骨關(guān)節(jié)炎 (OA) 疼痛。

如上圖所述，靶向 Wnt 在多種癌癥類型中取得突破，但同時也存在著局限性，比如可能存在治療耐藥、毒性等。近期 William R. Sellers 團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，反向操作，過度激活 WNT 促癌通路能殺死癌細(xì)胞，這與以往的靶向抗癌思路都有所不同。

發(fā)表在 Nat Genet 上的文章“Systematic profiling of conditional pathway activation identifies context-dependent synthetic lethalities ”指出：過度激活 Wnt/β-catenin 信號通路，非但沒有促進(jìn)癌癥的發(fā)展，反而顯示出抗癌活性 (腫瘤細(xì)胞可能無法容忍已經(jīng)激活的 Wnt/β-catenin 通路再進(jìn)一步激活，從而導(dǎo)致其生存受影響)。

該研究團(tuán)隊對 488 種腫瘤細(xì)胞系 (帶有 DNA 條形碼) 進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)帶有腫瘤抑制基因 APC 熱點突變的細(xì)胞系更容易因 β-catenin 的過表達(dá)而失活。

在 APC 突變的器官組織中的研究也進(jìn)一步說明：除了過表達(dá) β-catenin，將攜帶 APC 突變的結(jié)直腸癌細(xì)胞中的 APC 基因敲低，也會導(dǎo)致腫瘤器官的死亡 (圖 4)。

Tips！APC 突變的器官組織：用引導(dǎo)表達(dá) β-catenin 或靶向 APC 的 shRNA 慢病毒，感染兩個帶有不同 APC 突變的患者來源結(jié)直腸癌器官組織，以及一個帶有兩個 WT APC 等位基因的相應(yīng)結(jié)直腸癌器官組織。

圖 4.  β-catenin 過表達(dá)或 APC 基因敲低對癌細(xì)胞的影響^[3]。

此外，過度激活 Wnt/β-catenin 通路導(dǎo)致腫瘤生長受到抑制，也在裸鼠異種移植模型中，得到更進(jìn)一步的驗證 (圖 5)。

圖 5.  裸鼠異種移植模型中的腫瘤生長差異^[3]。

很重要的一點是，該研究提出的“過度激活促癌通路，能反向殺死癌細(xì)胞”的結(jié)論，在 PI3K 以及 MAPK 信號通路上同樣得到驗證 (圖 6)！

本文對 Wnt 信號通路的生物活性、經(jīng)典 Wnt 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程、Wnt 通路介導(dǎo)的疾病以及藥物研發(fā)進(jìn)展、Wnt 相關(guān)癌癥的抵抗思路等進(jìn)行了詳細(xì)的介紹。區(qū)別于傳統(tǒng)的抗癌思路，過度激活 Wnt 通路同樣具有強勁抗癌活性。這為我們提供一個全新的抗癌視角。

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參考文獻(xiàn)：
[1] Nusse R, et al. Wnt/β-Catenin Signaling, Disease, and Emerging Therapeutic Modalities. Cell. 2017 Jun 1;169(6):985-999.

[2] Liu J, et al. Wnt/β-catenin signalling: function, biological mechanisms, and therapeutic opportunities. Signal Transduct Target Ther. 2022 Jan 3;7(1):3.

[3] Chang L, et al. Systematic profiling of conditional pathway activation identifies context-dependent synthetic lethalities. Nat Genet. 2023 Oct;55(10):1709-1720.