CAR-T細(xì)胞療法在復(fù)發(fā)/難治性B細(xì)胞腫瘤和多發(fā)性骨髓瘤患者中顯示出顯效果。然而，在占據(jù)癌癥絕大多數(shù)的實(shí)體瘤中，CAR-T細(xì)胞療法的效果不盡如人意。

CAR-T細(xì)胞治療實(shí)體瘤的一個(gè)關(guān)鍵障礙是，實(shí)體瘤缺乏高度特異性的細(xì)胞表面靶標(biāo)，難以在不脫靶且無毒性副作用的情況下有效清除腫瘤。此外，CAR-T細(xì)胞還面臨著擴(kuò)張性和持久性差的障礙。

BioNTech的研究人員之前發(fā)現(xiàn)Claudin 6（CLDN6）是一個(gè)有希望的免疫治療靶點(diǎn)，編碼CLDN6蛋白的基因在健康成年人組織中的表達(dá)受到嚴(yán)格抑制，而在多種實(shí)體瘤的腫瘤細(xì)胞表面高表達(dá)。

BioNTech的聯(lián)合創(chuàng)始人兼首席醫(yī)療官 ?zlem Türeci 教授表示，我們的目標(biāo)是釋放CAR-T治療實(shí)體瘤的潛力，并幫助改善各種難治性腫瘤的治療結(jié)果。BNT211療法旨在解決CAR-T細(xì)胞療法在實(shí)體瘤治療中面臨的的兩個(gè)關(guān)鍵限制——缺乏合適的癌癥特異性細(xì)胞表面靶點(diǎn)和CAR-T細(xì)胞持久性不足。為了應(yīng)對(duì)這些挑戰(zhàn)，BioNTech設(shè)計(jì)了一種CLDN6靶向的的自體CAR-T細(xì)胞療法，并將其與基于mRNA的疫苗CARVac聯(lián)合使用。

BNT211 包含兩部分，分別是靶向CLDN6的自體CAR-T細(xì)胞療法，以及編碼CLDN6的mRNA疫苗（CARVac），該mRNA疫苗基于BioNTech的mRNA-lipoplex技術(shù)，與其新冠mRNA疫苗同技術(shù)平臺(tái)。

2020年1月，BioNTech公司在 Science 期刊發(fā)表的臨床前研究顯示，CLDN-CAR-T細(xì)胞與編碼CLDN6的mRNA疫苗（CARVac）聯(lián)合使用，能夠促進(jìn)CAR-T細(xì)胞擴(kuò)增，并增加其持久性，從而提高對(duì)腫瘤的殺傷力。

BNT211目前正在進(jìn)行1/2期人體臨床試驗(yàn)，用于治療CLDN6陽(yáng)性的復(fù)發(fā)或難治性晚期實(shí)體瘤。

2023年10月23日，BioNTech創(chuàng)始人 U?ur ?ahin、?zlem Türeci 等在國(guó)際頂尖醫(yī)學(xué)期刊 Nature Medicine 上發(fā)表了題為：CLDN6-specific CAR-T cells plus amplifying RNA vaccine in relapsed or refractory solid tumors: the phase 1 BNT211-01 trial 的研究論文。

這項(xiàng)1/2期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，CLDN6特異性CAR-T細(xì)胞+mRNA疫苗聯(lián)合治療CLDN6陽(yáng)性實(shí)體瘤，顯示出良好的安全性和令人鼓舞治療效果。這也是首個(gè)通過mRNA疫苗來改善CAR-T細(xì)胞擴(kuò)增和持久性的人體臨床試驗(yàn)。

這些數(shù)據(jù)為靶向CLDN6的CAR-T細(xì)胞療法（CLDN6-CAR-T）并結(jié)合CAR-T細(xì)胞擴(kuò)增RNA疫苗（CARVac）的首次人體概念驗(yàn)證的可行性、安全性和抗腫瘤活性提供了見解。

2008年，U?ur ?ahin 和他的妻子 ?zlem Türeci 及他的導(dǎo)師 Christoph Huber 聯(lián)合創(chuàng)立了BioNTech公司。

自成立以來，BioNTech就一直致力于開發(fā)mRNA疫苗。2018年，BioNTech與制藥巨頭輝瑞（Pfizer）合作，開發(fā)基于mRNA技術(shù)的流感疫苗。而賽諾菲（Sanofi）也先后兩次投資BioNTech，以獲得其mRNA癌癥疫苗將來的使用權(quán)。

但成立十多年，BioNTech仍是一個(gè)小眾公司，并不為外界所熟知。

2020年的新冠大流行成為BioNTech公司的轉(zhuǎn)折點(diǎn)，BioNTech及時(shí)調(diào)整研發(fā)重點(diǎn)，將其研發(fā)多年的mRNA技術(shù)用于新冠病毒疫苗。后來的故事我們都知道了，其開發(fā)的新冠mRNA疫苗BNT162b2成為首個(gè)進(jìn)入臨床試驗(yàn)的新冠疫苗，2020年12月11日成為首個(gè)獲得FDA緊急使用授權(quán)的新冠疫苗，2021年8月23日成為首個(gè)獲得FDA正式批準(zhǔn)上市的新冠疫苗。

mRNA新冠疫苗的大獲成功讓mRNA技術(shù)和BioNTech公司名聲大噪。在BioNTech聯(lián)合創(chuàng)始人 ?zlem Türeci 看來，mRNA新冠疫苗的成功，回饋了公司的mRNA癌癥疫苗研究。

這篇 Nature Medicine 論文公布的數(shù)據(jù)顯示，共22例晚期實(shí)體瘤患者接受了CLDN6-CAR-T細(xì)胞療法的單獨(dú)治療或聯(lián)合CARVac疫苗治療，其中生殖細(xì)胞腫瘤（GCT）患者13人、上皮性卵巢癌（EOC）患者4人、子宮內(nèi)膜癌、輸卵管癌、肉瘤、胃癌患者各1人，以及原發(fā)灶不明的癌癥患者1人。

試驗(yàn)結(jié)果顯示了可控的毒副作用，22例患者中有10例（46%）出現(xiàn)細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS），包括1例3級(jí)事件，22例患者中有1例（5%）出現(xiàn)1級(jí)治療相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征。在高劑量組中，2例患者出現(xiàn)劑量限制性毒性，無后遺癥。

在21名可評(píng)估的癌癥患者中，客觀緩解率（ORR）為33%（7/21），疾病控制率（DCR）為67%（14/21），其中1人完全緩解，6人部分緩解，7人病情穩(wěn)定。其中，接受高劑量治療（1?×?108個(gè)CAR-T細(xì)胞）的生殖細(xì)胞腫瘤患者的客觀緩解率（ORR）最高，達(dá)到了57%（4/7）。

而在同一天，BioNTech公司在歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)2023年會(huì)（ESMO 2023）上公布了BNT211的最新數(shù)據(jù)。

更新的數(shù)據(jù)包括了44名CLDN6陽(yáng)性實(shí)體瘤患者，他們接受了CLDN6-CAR-T細(xì)胞療法的單獨(dú)治療或聯(lián)合CARVac疫苗治療，其中生殖細(xì)胞瘤16人、卵巢癌17人，其他實(shí)體瘤11人。

在劑量遞增的過程中，觀察到不良事件具有劑量依賴性增加，44例安全性可評(píng)估的患者中有23例出現(xiàn)了細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）。大多數(shù)為不良事件為1級(jí)和2級(jí)，其中1例為3級(jí)，1例為4級(jí)。2例患者出現(xiàn)神經(jīng)毒性，但情況輕微且具有自限性。

在所有44例患者中，38例療效可評(píng)估，這38名患者的客觀緩解率（ORR）為45%，疾病控制率（DCR）為74%。27名患者接受了高劑量的CLDN6-CAR-T細(xì)胞治療（1?×?108個(gè)CAR-T細(xì)胞）單藥治療或聯(lián)合CARVac治療，在該高劑量水平下，ORR為59%，DCR為95%，此外，在同一隊(duì)列中，接受CARVac聯(lián)合治療的患者顯示出CAR-T細(xì)胞持久性的延長(zhǎng)。