阿爾茨海默病，于1906年被發(fā)現(xiàn)，一百年以來，如何治療該疾病一直困擾著科學(xué)界。盡管幾十年來的研究已經(jīng)確定了這種疾病的特征——例如神經(jīng)元之間存在淀粉樣蛋白斑塊，以及神經(jīng)元內(nèi)部另一種有毒蛋白質(zhì) tau 蛋白的堆積，但關(guān)于發(fā)病的原因以及如何最好地治療這一疾病仍然存在大量疑問。

2023 年 9 月 28 日，由麻省理工學(xué)院學(xué)習(xí)與記憶研究所所長蔡立慧和麻省理工學(xué)院計算機科學(xué)與人工智能實驗室 (CSAIL) 計算機科學(xué)教授馬諾利斯·凱利斯領(lǐng)導(dǎo)的研究團隊在Cell上發(fā)表了四篇重量級的論文報告了他們的發(fā)現(xiàn)，通過分析阿爾茨海默病中發(fā)生的表觀基因組和基因表達(dá)變化，研究人員確定了可能成為新藥物靶點的細(xì)胞途徑。

研究人員使用來自 400 多個已故患者大腦樣本的超過 200 萬個細(xì)胞，分析了隨著阿爾茨海默病的進(jìn)展，基因表達(dá)如何受到破壞。他們還追蹤了細(xì)胞表觀基因組修飾的變化，這有助于確定特定細(xì)胞中哪些基因被打開或關(guān)閉。這些方法共同提供了迄今為止關(guān)于阿爾茨海默病的遺傳和分子基礎(chǔ)的最詳細(xì)的圖景。

蔡立慧教授表示：“這是一個多因素的過程。這些論文一起采用了不同的方法，指向了一個共同的圖景，即阿爾茨海默病受影響的神經(jīng)元在其三維基因組中存在缺陷，這對我們觀察到的很多疾病表型有因果關(guān)系。”

在第一篇論文中，研究人員重點關(guān)注基因表達(dá)變化，通過使用單細(xì)胞 RNA 測序分析了這些樣本中 54 種腦細(xì)胞的基因表達(dá)模式，并確定了阿爾茨海默氏癥患者中受影響最嚴(yán)重的細(xì)胞功能。其中最突出的是，他們發(fā)現(xiàn)涉及線粒體功能、突觸信號傳導(dǎo)和維持基因組結(jié)構(gòu)完整性所需的蛋白質(zhì)復(fù)合物的基因表達(dá)受損，同時還發(fā)現(xiàn)與脂質(zhì)代謝相關(guān)的遺傳途徑被高度破壞1。蔡立慧和凱利斯的研究團隊去年在《自然》雜志上發(fā)表的研究已經(jīng)表明，阿爾茨海默氏癥的最強遺傳風(fēng)險APOE4會干擾正常的脂質(zhì)代謝，從而導(dǎo)致許多其他細(xì)胞過程出現(xiàn)缺陷2。

圖一：前額皮質(zhì)單細(xì)胞圖譜揭示了高認(rèn)知功能、癡呆以及對阿爾茨海默病病理的抵抗力的細(xì)胞和分子相關(guān)性1

在第二篇論文中，研究人員研究了48名健康人和44名AD患者發(fā)生的一些表觀基因組學(xué)變化。通過ATAC-Seq的技術(shù)，以單細(xì)胞分辨率測量了基因組上各個位點。通過將這些數(shù)據(jù)與單細(xì)胞RNA測序數(shù)據(jù)結(jié)合起來，就能夠?qū)㈥P(guān)于基因表達(dá)程度與該基因有關(guān)的信息聯(lián)系在一起，同時還能夠追蹤與先前與AD相關(guān)的基因中發(fā)生的基因表達(dá)和表觀基因組的變化。他們確定了最有可能表達(dá)這些與疾病相關(guān)基因的細(xì)胞類型，發(fā)現(xiàn)其中許多最常出現(xiàn)在微膠質(zhì)細(xì)胞中，這是負(fù)責(zé)清除大腦中碎片的免疫細(xì)胞。這項研究還揭示了隨著AD的發(fā)展，大腦中的每種細(xì)胞類型都會經(jīng)歷一種被稱為表觀基因組侵蝕的現(xiàn)象，這意味著細(xì)胞正常的基因組位點模式會喪失，導(dǎo)致細(xì)胞身份的喪失3。 

圖二：該研究強調(diào)了關(guān)鍵的遺傳風(fēng)險位點，并揭示了晚期AD期間的表觀基因組侵蝕和細(xì)胞身份的喪失3

在第三篇論文中，小膠質(zhì)細(xì)胞的作用被重點關(guān)注，它占大腦細(xì)胞的 5% 到 10%。除了清除大腦中的碎片之外，這些免疫細(xì)胞還對損傷或感染做出反應(yīng)，并幫助神經(jīng)元相互溝通。這項研究基于2015年蔡立慧和凱利斯的一篇論文，他們發(fā)現(xiàn)與AD相關(guān)的許多全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）變異在免疫細(xì)胞中活躍的多，如微膠質(zhì)細(xì)胞，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過神經(jīng)元或其他類型的腦細(xì)胞5。

在新的研究中，他們發(fā)現(xiàn)隨著AD的發(fā)展，更多的微膠質(zhì)細(xì)胞進(jìn)入炎癥狀態(tài)4。蔡立慧實驗室此前也曾顯示，隨著大腦內(nèi)的炎癥增加，血腦屏障開始破壞，神經(jīng)元開始難以相互通信6。與此同時，AD患者的大腦中只有很少的微膠質(zhì)細(xì)胞處于幫助大腦維持正常功能的狀態(tài)。研究人員鑒定了保持微膠質(zhì)細(xì)胞處于穩(wěn)態(tài)狀態(tài)的基因轉(zhuǎn)錄因子，蔡立慧實驗室目前正在探索激活這些因子的方法，以期通過重新編程引發(fā)炎癥的微膠質(zhì)細(xì)胞切換回穩(wěn)態(tài)狀態(tài)來治療AD。

圖三：阿爾茨海默病進(jìn)展中的人類微膠質(zhì)細(xì)胞狀態(tài)動態(tài)4

在第四篇論文中，研究人員研究了DNA損傷如何導(dǎo)致AD的發(fā)展。蔡立慧團隊之前的研究表明，早在阿爾茨海默病癥狀出現(xiàn)之前，神經(jīng)元中就可能出現(xiàn) DNA 損傷。這種損害的部分原因是在記憶形成過程中，神經(jīng)元產(chǎn)生許多雙鏈 DNA 斷裂。這些斷裂會迅速修復(fù)，但隨著神經(jīng)元老化，修復(fù)過程可能會出現(xiàn)故障。最新的研究顯示，隨著更多的 DNA 損傷在神經(jīng)元中積累，它們修復(fù)損傷將變得更加困難，從而導(dǎo)致基因組重排和 3D 折疊缺陷，此外，這些修復(fù)錯誤還會導(dǎo)致一種稱為基因融合的現(xiàn)象，當(dāng)基因之間發(fā)生重排時就會發(fā)生這種現(xiàn)象，從而導(dǎo)致基因失調(diào)。除了基因組折疊缺陷之外，這些變化似乎主要影響與突觸活動相關(guān)的基因，而這可能導(dǎo)致AD病人認(rèn)知能力的下降。7

圖四：神經(jīng)退行性疾病中DNA雙鏈斷裂引起的基因組穩(wěn)定性和三維基因組結(jié)構(gòu)的破壞7

在這幾篇文章中，研究人員進(jìn)行了廣泛的基因組、表觀基因組和轉(zhuǎn)錄組變化分析，覆蓋了阿爾茨海默病患者大腦內(nèi)各種細(xì)胞類型，他們的研究將計算和生物學(xué)的專業(yè)知識結(jié)合，以以前所未有的規(guī)模跨越數(shù)百名個體無偏見地研究阿爾茨海默病。研究結(jié)果表明，遺傳和表觀遺傳變化之間相互作用，共同推動了該疾病的病理表現(xiàn)。這些研究對于揭示阿爾茨海默病的發(fā)病機制和為潛在的治療目標(biāo)提供了關(guān)鍵見解，具有重要意義。

針對我國阿爾茨海默病的統(tǒng)計調(diào)查顯示，截至2021年，中國60歲及以上人群中，輕度認(rèn)知障礙的老年人群占比達(dá)到15.54%，癡呆癥患病率為6.04%，其中阿爾茨海默病為3.94%，血管性癡呆為1.57%，其他類型癡呆為0.53%，作為最常見的認(rèn)知障礙疾病，全球現(xiàn)存的阿爾茨海默病及其他癡呆患病人數(shù)達(dá)5100多萬例，其中我國患病人數(shù)約占全球數(shù)量的25.5%。根據(jù)首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院賈建平教授團隊在《柳葉刀》神經(jīng)病學(xué)子刊發(fā)表的文章顯示，我國每年在阿爾茨海默病上支出的費用高達(dá)1677億美元，預(yù)計到2030年增加約2倍，到2050年可能會升至10倍，達(dá)到1.89萬億美元8。更進(jìn)一步的了解阿爾茨海默病發(fā)生發(fā)展的原因，開發(fā)針對阿爾茨海默病的新療法新藥物在日趨老齡化社會的當(dāng)下迫在眉睫。

參考文獻(xiàn)：