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阿爾茨海默病是一種令人恐懼的可怕疾病。患有阿爾茨海默病的人會經(jīng)歷腦細(xì)胞死亡、大腦萎縮、記憶喪失、性格改變、日?；顒永щy等諸多痛苦的問題。但是，有效的治療和療法卻進展緩慢。 過去，許多研發(fā)治療阿爾茨海默病藥物的焦點，都聚集在患者腦中形成的淀粉樣斑上。在一系列新的研究中，為了找到治療阿爾茨海默病的新靶點，麻省理工學(xué)院的研究人員對患者腦中的每種細(xì)胞類型的基因組學(xué)、表觀基因組學(xué)和轉(zhuǎn)錄組學(xué)的變化，進行了迄今為止最廣泛的分析。 他們對427個腦樣本的200多萬個細(xì)胞進行了轉(zhuǎn)錄組學(xué)和表觀基因組學(xué)研究，以此來分析基因表達(dá)是如何隨著阿爾茨海默病的進展而遭到破壞的。在這些樣本中，146個樣本屬于無認(rèn)知障礙的人，102個來自有輕度認(rèn)知障礙的人，144名被診斷是患有與阿爾茨海默病相關(guān)的癡呆癥的人。 新的研究為阿爾茨海默病的遺傳和分子基礎(chǔ)提供了迄今為止最詳細(xì)的圖景。研究人員在《細(xì)胞》雜志上發(fā)表了4篇論文，向我們展示了他們的最新發(fā)現(xiàn)。 復(fù)雜的相互作用 第一篇論文聚焦的是基因表達(dá)變化。 研究人員使用單細(xì)胞RNA測序分析了來自這些樣本的54種腦細(xì)胞的基因表達(dá)模式，確定了阿爾茨海默病患者中受影響最大的細(xì)胞功能。他們發(fā)現(xiàn)，涉及線粒體功能、突觸信號，以及維持基因組結(jié)構(gòu)的完整性所需的蛋白質(zhì)復(fù)合體的基因表達(dá)的受損最為突出。 此外，研究人員還比較了有認(rèn)知障礙的人和沒有認(rèn)知障礙的人的基因表達(dá)模式，這包括一些腦中有一定程度的淀粉樣物質(zhì)堆積但仍具有正常的認(rèn)知能力的人。 分析結(jié)果顯示，在認(rèn)知能力強的人的前額葉中，有兩組抑制性神經(jīng)元的數(shù)量更多；在與阿爾茨海默病相關(guān)的癡呆癥患者中，這些神經(jīng)元似乎更容易受到神經(jīng)變性和細(xì)胞死亡的影響。這意味著，一些特定的抑制性神經(jīng)元可能是維持認(rèn)知功能的關(guān)鍵。研究人員也將這些特定的抑制性神經(jīng)元，確定為未來研究的關(guān)鍵目標(biāo)。 表觀基因組學(xué) 在第二篇論文中，研究人員檢查了92個人的一些表觀基因組變化，其中包括48個樣本屬于健康個體，44個樣本來自早期或晚期的阿爾茨海默病患者。表觀基因組變化指的是DNA的化學(xué)修飾或包裝的改變，這些化學(xué)修飾或包裝能影響特定細(xì)胞內(nèi)的特定基因的使用。 為了測量這些變化，研究人員使用了一種名為ATAC-Seq的技術(shù)，這種技術(shù)能夠以單細(xì)胞分辨率測量基因組中各個位點的可接近性。通過將這些數(shù)據(jù)與單細(xì)胞RNA測序數(shù)據(jù)相結(jié)合，研究人員將一個基因的表達(dá)程度與這個基因的可接近性聯(lián)系了起來。他們還可以開始將基因分組到調(diào)節(jié)回路中，這些調(diào)節(jié)回路控制著一些特定的細(xì)胞功能，比如突觸通信，這是神經(jīng)元在腦中傳遞信息的主要方式。 利用這種方法，研究人員能夠追蹤那些在被認(rèn)為與阿爾茨海默病有關(guān)的基因表達(dá)和表觀基因組的可接近性的變化。他們還確定了最有可能表達(dá)這些基因的細(xì)胞類型，并發(fā)現(xiàn)其中有許多最常出現(xiàn)在小膠質(zhì)細(xì)胞中，這是負(fù)責(zé)清除腦中碎片的細(xì)胞。 研究結(jié)果還表明，隨著阿爾茨海默病的發(fā)展，腦中每種類型的細(xì)胞都會經(jīng)歷一種被稱為表觀基因組沖刷的現(xiàn)象，意味著細(xì)胞的正常可訪問基因組位點模式會喪失，進而導(dǎo)致細(xì)胞身份的喪失。 小膠質(zhì)細(xì)胞的作用 在第三篇論文中，研究人員主要關(guān)注小膠質(zhì)細(xì)胞。小膠質(zhì)細(xì)胞占腦細(xì)胞的5%到10%。除了清除腦中的碎片之外，這些免疫細(xì)胞還會對損傷或感染做出反應(yīng)，并幫助神經(jīng)元相互溝通。之前有研究表明，許多與阿爾茨海默病相關(guān)的全基因組關(guān)聯(lián)分析（GWAS）變異，主要活躍在小膠質(zhì)細(xì)胞等免疫細(xì)胞中，遠(yuǎn)超神經(jīng)元或其他類型的腦細(xì)胞。 基于這項結(jié)果，在新的研究中，研究人員使用RNA測序將小膠質(zhì)細(xì)胞分為了12種不同的狀態(tài)，這種分類是基于數(shù)百個基因在每種狀態(tài)下的不同水平表達(dá)。他們發(fā)現(xiàn)，隨著阿爾茨海默病的進展，更多的小膠質(zhì)細(xì)胞會進入炎癥狀態(tài)。之前的研究也表明，隨著腦中出現(xiàn)更多的炎癥，血腦屏障開始退化，神經(jīng)元開始難以相互溝通。 與此同時，在阿爾茨海默病患者的腦中，能促進體內(nèi)穩(wěn)態(tài)和幫助腦正常運作狀態(tài)的小膠質(zhì)細(xì)胞減少了。研究人員確定了能開啟使小膠質(zhì)細(xì)胞維持穩(wěn)態(tài)的基因的轉(zhuǎn)錄因子。 DNA損傷 在第四篇論文中，研究人員分析了DNA損傷會如何導(dǎo)致阿爾茨海默病的發(fā)展。 過去的研究工作已經(jīng)表明，早在阿爾茨海默病的癥狀出現(xiàn)之前，DNA損傷就會出現(xiàn)在神經(jīng)元中。這種損傷部分是由于在記憶形成過程中，神經(jīng)元產(chǎn)生了許多雙鏈DNA斷裂。這些斷裂可以迅速修復(fù)，但隨著神經(jīng)元的衰老，修復(fù)過程可能會出現(xiàn)故障。 新的研究表明，隨著神經(jīng)元中DNA損傷的積累，神經(jīng)元修復(fù)損傷變得越來越困難，從而導(dǎo)致基因組重排和3D折疊缺陷。這就好比是如果一張圖像上有一個裂縫，你或許可以很容易就把它拼接起來，但如果一張圖像裂成碎片，那么試圖把它拼起來時就很容易犯錯。 這些修復(fù)錯誤還會導(dǎo)致一種被稱為基因融合的現(xiàn)象出現(xiàn)。這種現(xiàn)象出現(xiàn)在基因發(fā)生重排時，會導(dǎo)致基因失調(diào)。此外，這些變化還可能影響與突觸活動相關(guān)的基因，進而導(dǎo)致認(rèn)知能力的下降。這一發(fā)現(xiàn)增加了尋找增強神經(jīng)元DNA修復(fù)能力的方法的可能性，或許將有助于減緩阿爾茨海默病的發(fā)展。 數(shù)據(jù)交流 這一系列研究結(jié)果表明，遺傳和表觀遺傳變化的相互作用，驅(qū)動了疾病的病理表現(xiàn)。研究人員將計算領(lǐng)域和生物學(xué)中的專業(yè)知識結(jié)合起來，以前所未有的規(guī)模對阿爾茨海默病進行了觀察，為阿爾茨海默病描繪了一幅更加全面的圖景。 現(xiàn)在，他們已經(jīng)創(chuàng)建了在線數(shù)據(jù)存儲庫，以方便科學(xué)家們訪問數(shù)據(jù)，將數(shù)據(jù)可視化，并實時進行數(shù)據(jù)分析。他們希望全世界的科學(xué)家都能利用他們的基因組和表觀基因組數(shù)據(jù)。 參考來源： https://news./2023/decoding-complexity-alzheimers-disease-0928 |
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