如今靶向性癌癥藥物被廣泛使用，因?yàn)槠淠芤种茀⑴c癌癥發(fā)生的特殊蛋白，且與化療藥物相比副作用較小；但靶向性療法通常會抑制一些未知蛋白質(zhì)的功能，這些隱藏的靶點(diǎn)或許也有助于藥物的抗癌效應(yīng)，且能為藥物被重新定向來用于由隱藏靶點(diǎn)所控制的其它癌癥提供新的途徑。

近日，一篇發(fā)表在國際雜志Cell Chemical Biology上題為“Differential network analysis of ROS1 inhibitors reveals lorlatinib polypharmacology through co-targeting PYK2”的研究報告中，來自H. Lee Moffitt癌癥研究中心等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過研究表明，ROS1抑制劑勞拉替尼（lorlatinib）或許在抵御另一種名為PYK2的蛋白質(zhì)上有活性，同時研究人員還揭示了這種抑制作用背后的分子機(jī)制。

研究者Uwe Rix博士說道，具有多種藥理學(xué)機(jī)制的藥物，即能靶向作用多種功能性相關(guān)蛋白的藥物，或許能潛在有效地克服藥物耐受性，并改善單靶向性抑制劑的抗癌活性，且能產(chǎn)生更為持久的患者反應(yīng)和疾病癥狀的緩解。這項(xiàng)研究中，研究人員想通過研究確定是否在非小細(xì)胞肺癌中能靶向作用ROS1蛋白的癌癥藥物會存在其它隱藏的靶點(diǎn)，于是他們在癌癥模型中進(jìn)行了相關(guān)研究，這些模型是由致癌ROS1蛋白的促癌特性所驅(qū)動的，因此，研究人員就需要開發(fā)一種調(diào)查平臺來識別任何潛在的額外靶點(diǎn)，而這些靶點(diǎn)可能會被ROS1的主要特性所隱藏。

非小細(xì)胞肺癌藥物勞拉替尼或能靶向作用額外蛋白 有望開辟癌癥治療新路徑。

圖片來源：Cell Chemical Biology (2023). DOI:10.1016/j.chembiol.2023.09.011

研究人員首先比較了一組不同的ROS1抑制劑的活性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，藥物勞拉替尼在抵御ROS1上具有最高的抑制活性，且與其它ROS1抑制劑相比，其細(xì)胞存活率也會不成比例地提高，這些觀察性結(jié)果表明，藥物勞拉替尼或能靶向作用其它有助于其抗癌效應(yīng)的蛋白質(zhì)。于是，研究人員進(jìn)行了額外的實(shí)驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，勞拉替尼也能靶向作用PYK2蛋白，該蛋白在黏著斑(focal adhesions)中發(fā)揮著重要角色，而黏著斑是一種參與多種細(xì)胞過程的特殊細(xì)胞結(jié)構(gòu)，比如細(xì)胞粘附、移動和生存等；相關(guān)研究結(jié)果表明，SRC蛋白與PYK2和ROS1之間存在著物理性關(guān)聯(lián)，其能幫助控制PYK2的活性，相關(guān)研究數(shù)據(jù)表明，聯(lián)合抑制ROS1、PYK2和SRC或許要比單一使用任何一種藥物都具有更大的抗癌效應(yīng)。

進(jìn)一步研究結(jié)果證實(shí)，相比單獨(dú)使用任何一種藥物而言，靶向作用每種蛋白質(zhì)的藥物組合都會導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡的增加，且細(xì)胞存活率會下降；同樣地，勞拉替尼聯(lián)合SRC抑制劑也會增強(qiáng)器抗癌效應(yīng)；研究人員希望這些研究結(jié)果和其研究平臺未來能幫助更好地理解勞拉替尼的作用機(jī)制，并開發(fā)出具有更好地臨床活性的藥物組合。綜上，本文研究結(jié)果表明，這種基于系統(tǒng)性藥理學(xué)的差異網(wǎng)絡(luò)分析或能在多個酪氨酸激酶抑制劑中剖析混合規(guī)范/非規(guī)范的多藥理學(xué)機(jī)制，從而促進(jìn)更加合理的藥物組合的設(shè)計(jì)。（生物谷Bioon.com）

原始出處：

Yi Liao，Lily L. Remsing Rix，Xueli Li, et al. Differential network analysis of ROS1 inhibitors reveals lorlatinib polypharmacology through co-targeting PYK2, Cell Chemical Biology (2023). DOI: 10.1016/j.chembiol.2023.09.011