2019年4月21日，肺騰邀請(qǐng)到了上海市肺科醫(yī)院的吳鳳英教授為大家?guī)?lái)了一場(chǎng)精彩的線(xiàn)上答疑，為了讓大家更好地回聽(tīng)與了解本次答疑內(nèi)容，肺騰將內(nèi)容整理如下，希望各位患友能從中得到學(xué)習(xí)和借鑒。

講解整理

今天的主要內(nèi)容是關(guān)于ROS1陽(yáng)性肺癌患者的診斷、治療以及副反應(yīng)的處理。

ROS1突變多見(jiàn)于不吸煙的腺癌患者，患者的平均中位年齡相對(duì)于其他的融合基因患者要偏大一點(diǎn)點(diǎn)，如ALK融合基因患者，這一基因突變的總體發(fā)生率不高，在非小細(xì)胞肺癌中約1%-2%左右。

ROS1陽(yáng)性患者的治療原則與分期有關(guān)，早期患者以手術(shù)治療為主，晚期患者可以選擇靶向治療。

對(duì)于局部晚期即IIIA期或IIIB期的患者，IIIA患者中部分可手術(shù)，部分不可手術(shù)，不可手術(shù)的IIIA期或IIIB期患者在治療時(shí)不具有絕對(duì)的傾向性。

按照指南，如果在放療范圍內(nèi)，患者可以考慮化療加根治性放療，如果患者放射野比較大，采用放療會(huì)對(duì)患者產(chǎn)生比較大的影響，可以考慮靶向治療。

目前而言，因?yàn)镽OS1陽(yáng)性患者的樣本量不多，靶向治療聯(lián)合放療的療效還沒(méi)有足夠的證據(jù)去證明。

在靶向藥物的選擇上，目前共有三代藥物，因?yàn)镽OS1融合與ALK融合在空間結(jié)構(gòu)上相似，所以很多對(duì)ALK有效的靶向藥對(duì)ROS1也有效。目前有的幾個(gè)ROS1的抑制劑都屬于涵蓋ALK和ROS1兩個(gè)位點(diǎn)的藥物。

對(duì)藥物的選擇，一線(xiàn)藥物是克唑替尼，針對(duì)克唑替尼，最早有很多的臨床研究，后來(lái)也有了一系列的大樣本數(shù)據(jù)，包括中國(guó)人的數(shù)據(jù)。

相對(duì)而言，ROS1陽(yáng)性患者一線(xiàn)是用克唑替尼的整體有效率比較高，能達(dá)到80%，患者的中位PFS也能達(dá)到19個(gè)月，很多患者在服用克唑替尼一年多后才可能會(huì)產(chǎn)生耐藥。

克唑替尼的常見(jiàn)副反應(yīng)包括肝功能損傷及引起色差、視覺(jué)拖尾、飛蚊癥等，所以服用克唑替尼的患者可能會(huì)影響到色覺(jué)判斷，不宜開(kāi)車(chē)。其他的副作用還有竇性心動(dòng)過(guò)緩，會(huì)影響到QTC間期，少數(shù)患者可能會(huì)出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)、組織間隙水腫如下肢水腫等。

另外，服用克唑替尼時(shí)注意不要掰開(kāi)來(lái)吃，掰開(kāi)后服用會(huì)造成短時(shí)間藥物的快速吸收，引起中毒。

鑒于以上副反應(yīng)，在服用克唑替尼時(shí)，需要定期檢查血常規(guī)、肝功能，尤其是服藥前有肝功能損傷、肝炎病史的患者需要密切隨訪(fǎng)觀(guān)察。

其次是注意色覺(jué)判斷，如果出現(xiàn)色覺(jué)異常，或在光線(xiàn)不好時(shí)出現(xiàn)拖尾癥狀，患者也不必過(guò)度緊張，這一癥狀是可逆的。

如果患者服藥過(guò)程中出現(xiàn)胸悶、氣短、頭暈、乏力等心動(dòng)過(guò)緩癥狀，需要進(jìn)行心電圖檢查，如果診斷為竇性心動(dòng)過(guò)緩，要及時(shí)就診，考慮停藥或口服心臟類(lèi)藥物。

針對(duì)ROS1融合/突變的第二代靶向藥物有塞瑞替尼，最新的藥物數(shù)據(jù)顯示，布加替尼對(duì)ROS1也有一定的抑制作用。

塞瑞替尼在中國(guó)已經(jīng)被納入醫(yī)保了，相對(duì)于克唑替尼，塞瑞替尼的主要副反應(yīng)是胃腸道反應(yīng)，很多患者服用后可能會(huì)出現(xiàn)腹瀉、胃納差、惡心、嘔吐、轉(zhuǎn)氨酶異常等癥狀，如果服用標(biāo)準(zhǔn)劑量750mg，這些癥狀的發(fā)生率則比較高。

如果患者出現(xiàn)明顯的胃腸道反應(yīng)，醫(yī)生需要根據(jù)患者毒副反應(yīng)的程度采取停藥或者劑量調(diào)整，如患者一天拉肚子達(dá)到六次以上、轉(zhuǎn)氨酶升高3倍以上，這種情況下需要及時(shí)停藥，后續(xù)需要減量，減掉一粒，即將750mg減至600mg再減至450mg，繼續(xù)口服。

第二代藥是ALK抑制劑布加替尼，它也是一個(gè)ROS1抑制劑，相對(duì)而言在ROS1融合患者中的應(yīng)用數(shù)據(jù)比較少，而克唑替尼、塞瑞替尼的臨床應(yīng)用數(shù)據(jù)是更充分的，部分難以耐受塞瑞替尼副反應(yīng)的患者可以考慮口服布加替尼。

第三代藥是ALK抑制劑勞拉替尼，ROS1陽(yáng)性患者在使用一代、二代靶向藥耐藥后可以選擇勞拉替尼，它是一個(gè)在耐藥后能激發(fā)酶位點(diǎn)的廣譜藥物，對(duì)ROS1有較強(qiáng)的抑制作用。

答疑部分

答：目前，第一、二代ROS1抑制劑出現(xiàn)肝臟損害的概率非常大。

服用靶向藥物時(shí)，首先要明確既往有無(wú)肝病，其次要檢驗(yàn)肝功能指標(biāo)是否正常，如果肝功能指標(biāo)高，在服藥期間，預(yù)計(jì)出現(xiàn)肝損的可能性就高。

患者在服藥過(guò)程中一定要保證一周復(fù)查一次肝功能，部分患者剛吃完藥幾天，如果出現(xiàn)乏力、納差、厭油膩等臨床表現(xiàn)，要考慮到是否為肝功能異常，需要立即抽血檢查肝功能，主要包括谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶。

指標(biāo)在正常值5倍以上一定要停藥；如果在3-5倍之間，可以靜脈輸入保肝藥物；如果超過(guò)正常值但小于3倍，口服保肝藥物即可。

答：目前靶向、化療哪個(gè)先用，就總生存期而言，沒(méi)有明確數(shù)據(jù)。

對(duì)有EGFR突變的肺癌患者，在臨床研究中沒(méi)有太大差別，但現(xiàn)在考慮到開(kāi)始用藥后患者的整體生活質(zhì)量，以及如果先用化療，患者發(fā)生進(jìn)展后身體狀況可能也很差，可能就沒(méi)機(jī)會(huì)再用靶向治療了，無(wú)法從中獲益，所以現(xiàn)在指南中推薦，對(duì)于這種有突變的患者，一線(xiàn)用藥還是以靶向治療為主。

以上針對(duì)的是晚期患者，那對(duì)于局部晚期，IIIB或不可手術(shù)的IIIA期患者，如果這部分患者可以達(dá)到一個(gè)根治性放療的目的，就是在化療后，病灶仍然局限在某一個(gè)縱隔里面，或鎖骨上淋巴結(jié)，在放射野范圍內(nèi)，此時(shí)原則上還是以化療加根治性放療為主，等進(jìn)展后再吃靶向藥物。

答：胸水分隔沒(méi)什么特別的處理方法，一般來(lái)說(shuō)分隔后再出胸水的比例會(huì)少一點(diǎn)。有很多注入胸腔的藥物會(huì)導(dǎo)致胸腔分隔，進(jìn)而導(dǎo)致胸膜粘連，這時(shí)發(fā)生胸水的頻率要稍低些。

答：這兩種應(yīng)該都不是非常有效的方法。如果是腦膜轉(zhuǎn)移，不適合全腦放療。

鞘內(nèi)用藥，以前可能會(huì)往鞘內(nèi)注入化療藥，但局部控制效果也沒(méi)那么好。

對(duì)于腦膜轉(zhuǎn)移最關(guān)鍵一點(diǎn)，要用很容易通過(guò)血腦屏障、對(duì)顱內(nèi)病灶非常有效的藥物。

我不知道你現(xiàn)在吃的是哪個(gè)藥，我建議你選擇對(duì)顱內(nèi)病灶比較有效的勞拉替尼。

答：這些癥狀沒(méi)有胃口，心慌，沒(méi)力氣的癥狀，有可能和腦轉(zhuǎn)移有關(guān)系，還有可能跟肝功能狀態(tài)或整體的病灶控制情況有關(guān)，不一定單純跟放療有關(guān)。

需要復(fù)查明確整體的病灶控制情況，看肺內(nèi)病灶、其他部位的轉(zhuǎn)移灶的總體控制效果。

也有可能與腫瘤本身負(fù)荷太大有關(guān)，或是腫瘤繼發(fā)的缺氧引起的乏力、心慌，跟腦轉(zhuǎn)移一般沒(méi)有太大的直接的關(guān)系。

答：疼痛肯定以止痛為主，要找引起疼痛的原因，如果是骨轉(zhuǎn)移引起的疼痛，肯定要口服止疼片，加上局部放療，骨轉(zhuǎn)移引起的疼痛相對(duì)來(lái)說(shuō)比較明顯。

藥物的選擇還是按照三階梯用藥，先從最基本的止痛片吃起，如果無(wú)效就升級(jí)為嗎啡類(lèi)藥物，嗎啡類(lèi)藥物是上不封頂?shù)模梢砸恢蓖霞恿?，一直加到疼痛控制為止?/span>如果還有疼痛，有些患者是因?yàn)槟X轉(zhuǎn)移引起的脹痛，這時(shí)可能以脫水治療，加上一個(gè)止痛片為主。

答：出現(xiàn)肝腎轉(zhuǎn)移后，可以用化療聯(lián)合卡博替尼，但我建議你選擇三代藥物—?jiǎng)诶婺帷?/span>

等三代藥物耐藥進(jìn)展后，再考慮化療或其他的ROS1抑制劑。卡博替尼是MET的抑制劑，這個(gè)時(shí)候加用主要起抗血管的作用，所以還是選擇第三代靶向藥物，等進(jìn)展后，再考慮化療或者加抗血管生成藥物。

答：這個(gè)要看檢測(cè)的目的是什么，如果拿不到組織又需要進(jìn)行基因檢測(cè)，可以考慮進(jìn)行外周血基因檢測(cè)。

血液基因檢測(cè)的敏感性與腫瘤負(fù)荷有關(guān)，如果腫瘤負(fù)荷高，及體內(nèi)腫瘤量很多，結(jié)果相對(duì)來(lái)說(shuō)更準(zhǔn)確；如果腫瘤負(fù)荷低，得到的結(jié)果相對(duì)來(lái)說(shuō)不會(huì)那么準(zhǔn)確。

如果一定要選擇外周血檢測(cè)，就要選像NGS這樣敏感性更高的檢測(cè)方法。

答：可以進(jìn)行放療，但一定要在吃完靶向藥后，在全身病灶控制得比較好的情況下做。

放療的時(shí)間點(diǎn)目前沒(méi)有絕對(duì)的定論，相對(duì)來(lái)說(shuō)是在吃完靶向藥后，病灶縮小控制到一定程度，再次復(fù)查病灶不再縮小時(shí)可針對(duì)病灶局部放療，增加對(duì)病灶的控制。

答：克唑替尼對(duì)骨轉(zhuǎn)移也有效，如果還選擇其他的輔助治療方法，可以使用雙膦酸鹽類(lèi)，靜脈輸入作為骨治療，日達(dá)仙是一個(gè)胸腺肽類(lèi)的免疫制劑，目前沒(méi)有證據(jù)說(shuō)明它效果非常好。

現(xiàn)在的免疫治療不是以前理解的，使用胸腺肽刺激增強(qiáng)抵抗力就可以了，因?yàn)槊庖咧委熅哂刑厥庑?，就像靶向治療，免疫治療也是找它的靶點(diǎn)，所以現(xiàn)在基本上不使用胸腺肽了。

答：尿酸和肌酐低，主要是跟飲食和代謝有關(guān)，飲食上吃高蛋白食物不足，代謝變慢都會(huì)出現(xiàn)肌酐低，與吃卡博替尼的關(guān)系不是很大，如果是白蛋白低、肌酐低，總體推測(cè)應(yīng)該是胃口非常不好，可以吃點(diǎn)增進(jìn)食欲的藥并加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)。

答：貝伐是抗血管生成藥物，如果和卡博替尼一起用，只是作為一個(gè)輔助藥物，如果兩者聯(lián)合有效可以一直用，一般不建議停藥。

如果一定要停藥，肯定是因?yàn)橛幸恍┭芟嚓P(guān)的事件發(fā)生率增加，比如出現(xiàn)血栓、出血、尿蛋白過(guò)高等癥狀，沒(méi)有這些禁忌癥的情況下，可以一起使用。

答：要看之前肝功能異常到什么程度，指標(biāo)達(dá)到原來(lái)的幾倍，如果倍數(shù)很高，一定要進(jìn)行藥物減量，不知道患者上次的轉(zhuǎn)氨酶升高是3倍還是5倍，還是5倍以上，還是10倍還是20倍以上，所以無(wú)法判斷，一般不同的情況下減量是不同的。

如果谷丙轉(zhuǎn)氨酶或谷草轉(zhuǎn)氨酶升到5倍以上，現(xiàn)在停藥后恢復(fù)正常，接著吃的時(shí)候要減量。

如果原來(lái)是250BID，要吃成200BID，如果再出現(xiàn)肝功能異常，指標(biāo)比較高，或是五倍以上，這時(shí)就要改成250qd（一天一片）。

如果說(shuō)只高一點(diǎn)點(diǎn)（2倍不到），就接著原來(lái)的劑量吃，加一些口服的保肝藥就可以了，包括天晴甘平或谷胱甘肽等等都可以。但是要密切復(fù)查肝功能。

答：血壓高肯定要吃降壓藥，血脂高可以去心內(nèi)科配點(diǎn)降血脂藥。

血壓高跟長(zhǎng)血栓沒(méi)有太大的關(guān)系，但是血脂和血栓肯定有關(guān)系，在血脂高的情況下，先藥物干預(yù)。后面一旦出現(xiàn)血栓，一定要停用貝伐。

答：如果病灶控制的很好，只是有胸水，建議以局部治療為主，繼續(xù)吃原來(lái)的克唑替尼，胸腔積液引流完后，胸腔局部打一些包括細(xì)胞因子的藥物，或打效果比較好的貝伐單抗。

答：三期術(shù)后做過(guò)輔助化療加縱隔區(qū)放療，此時(shí)如果沒(méi)有復(fù)發(fā)的證據(jù)，不需要吃克唑替尼，密切觀(guān)察即可。

答：TP53是一個(gè)伴隨突變，是一個(gè)抑癌基因，目前暫無(wú)有效的針對(duì)這種抑癌基因的藥物，這種突變比較多見(jiàn)，不管是在EGFR突變，還是在ALK突變中都存在。

目前臨床數(shù)據(jù)顯示，有TP53突變與使用靶向藥物效果差可能有一點(diǎn)關(guān)系，目前沒(méi)有一個(gè)合適的靶向藥物專(zhuān)門(mén)針對(duì)TP53。

答：放化療后吃靶向藥的原因需要明確，是復(fù)發(fā)，還是本身就是晚期，在放化療后再次進(jìn)展要吃靶向藥。

如果只是局部晚期，放化療后做一個(gè)輔助性治療，不需要吃藥。但如果是因?yàn)榧膊∵M(jìn)展，就應(yīng)該吃靶向藥。

目前沒(méi)有證據(jù)說(shuō)放療或化療會(huì)改變基因狀態(tài)，只可能是隨著腫瘤的進(jìn)展，合并突變可能會(huì)越來(lái)越多，但驅(qū)動(dòng)突變是不會(huì)變的。

答：可以選擇克唑替尼、塞瑞替尼、勞拉替尼，再進(jìn)展后可以選第四代的TPX—0005（目前只有臨床試驗(yàn)）。

答：要看是腦轉(zhuǎn)移引起的譫妄，還是藥物引起的譫妄。

如果患者本身沒(méi)有腦轉(zhuǎn)移，吃藥后出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)，停藥腦轉(zhuǎn)又消失，吃藥后又出現(xiàn)，這時(shí)不建議再去吃勞拉替尼，可以選擇其他的ROS1抑制劑。

答：如果靶向藥效果非常好，不建議和中藥一起吃。

如果吃中藥是為了是抗腫瘤，可能會(huì)增加胃腸道和肝腎功能的負(fù)擔(dān)，易引起肝功能的損傷。有些人可能會(huì)用它作為調(diào)理，如果只是比較溫和一點(diǎn)的中藥話(huà)，可以適當(dāng)吃一點(diǎn)。

答：頭暈腰痛應(yīng)該和腦轉(zhuǎn)移和骨轉(zhuǎn)移有關(guān)，可以看吃完藥后癥狀是減輕還是加重了，如果較前有減輕，說(shuō)明藥物是有效的，如果加重了，需要去復(fù)查。

答：要看以前這個(gè)地方有沒(méi)有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，最近發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)比以前大，要去醫(yī)院看一下，做個(gè)穿刺，看這個(gè)地方是不是新增的淋巴結(jié)還是有癌細(xì)胞。

答：IIIA期開(kāi)過(guò)刀，如果腫瘤有復(fù)發(fā)就吃克唑替尼，如果沒(méi)有腫瘤復(fù)發(fā)的證據(jù)，密切觀(guān)察就可以了。

答：肌酸激酶有點(diǎn)高，如果睡覺(jué)受影響比較明顯，影響到日常生活，可以減量到200BID。

答：不需要吃什么藥干預(yù)，注意隨訪(fǎng)就行。

答：腦轉(zhuǎn)移要看是基線(xiàn)腦轉(zhuǎn)移還是治療的過(guò)程中的腦轉(zhuǎn)移。

如果基線(xiàn)就有腦轉(zhuǎn)移，就直接吃藥，然后看顱內(nèi)病灶的反應(yīng)，如果是在吃藥的過(guò)程中單純出現(xiàn)一個(gè)腦轉(zhuǎn)移，可以進(jìn)行腦部放療。

答：有TPX—0005，但這個(gè)藥目前國(guó)外做臨床研究，后面可能也會(huì)在中國(guó)也做臨床研究，可能要到明年了。

接下來(lái)的其他的治療方法就是化療，可以選擇培美聯(lián)合鉑類(lèi)的化療方案，再加上抗血管藥物。

如果化療無(wú)效，在多次化療后治療失敗，還可以考慮免疫治療，但一定要聯(lián)合化療使用或聯(lián)合抗血管生成藥物使用，單藥使用的效果可能不太好。