乙酸鹽代謝（acetate metabolism）是很多癌癥中的重要代謝通路，其主要由乙酰輔酶A合酶2（ACSS2，acetyl-CoA synthetase 2）控制，該酶能催化乙酰向乙酰輔酶A的轉(zhuǎn)化，盡管目前研究人員已經(jīng)在癌癥中描述了ACSS2的代謝角色，但他們并不清楚阻斷腫瘤的乙酸鹽代謝對腫瘤微環(huán)境和機體的抗腫瘤免疫力的影響。

近日，一篇發(fā)表在國際雜志Nature Cancer上題為“Acetate acts as a metabolic immunomodulator by bolstering T-cell effector function and potentiating antitumor immunity in breast cancer”的研究報告中，來自Wistar研究所等機構(gòu)的科學(xué)家們通過研究揭示了機體抵御一種侵襲性強且難以治療的乳腺癌的雙重作用機制，同時他們還闡明了沉默ACSS2基因是如何改善當(dāng)前患者的治療的。

三陰性乳腺癌（TNBC）在美國影響著10%-15%的乳腺癌患者，之所以被稱之為三陰性乳腺癌，因為這類乳腺癌往往缺少雌激素受體、孕激素受體和HER2受體（人類表皮生長因子受體）；這些受體如果存在于其它形式的乳腺癌中，研究人員在治療過程中就能對其有效靶向作用，但如果其缺失的話，就會讓三陰性乳腺癌的治療變得相當(dāng)困難，而且患者的治療選擇非常有限。三陰性乳腺癌臭名昭著的攻擊性就使得尋找可靠有效的治療性靶點的技術(shù)的開發(fā)變得非常具有挑戰(zhàn)性，相比其它乳腺癌而言，這類乳腺癌的生長速度較快且對療法的抵抗力更強，所有這些因素都會導(dǎo)致三陰性乳腺癌患者的治療預(yù)后更差。

這項研究中，研究者Schug及其同事闡明了雙重作用概念的有效性，沉默ACSS2基因或會損傷三陰性乳腺癌的代謝，同時還會增強機體免疫系統(tǒng)抵御其的能力，ACSS2能調(diào)節(jié)乙酸鹽，而乙酸鹽是癌細胞（尤其是三陰性乳腺癌細胞）用來生長和擴散的營養(yǎng)物質(zhì)，研究人員使用了兩種方法來失活A(yù)CSS2，即CRISPR-Cas9基因編輯技術(shù)和化合物VY-3-135，VY-3-135是研究人員于2021年所開發(fā)的一種潛在的ACSS2抑制劑。研究人員發(fā)現(xiàn)，在臨床前研究中，靶向作用ACSS2不僅能阻礙侵襲性癌癥代謝乙酸鹽和生長的能力，還會誘發(fā)宿主機體的免疫系統(tǒng)識別和攻擊癌癥的能力，由于ACSS2受抑制的癌細胞并不能更好地加工處理乙酸鹽，這樣腫瘤區(qū)域就會浸泡到乙酸鹽中，這就會提醒宿主機體的免疫系統(tǒng)出現(xiàn)了一些問題。

科學(xué)家有望開發(fā)出治療人類三陰性乳腺癌的新型潛在療法。

圖片來源：Nature Cancer (2023). DOI:10.1038/s43018-023-00636-6

這種引導(dǎo)免疫系統(tǒng)攻擊癌癥的過程稱之為免疫敏化作用（immunosensitization），其讓研究人員感到非常困惑，但研究人員所采用的方法表明，ACSS2的抑制對于三陰性乳腺癌的免疫敏化效果較好，從而就會促使腫瘤生長急劇下降，在某些實驗中甚至能完全消除癌癥。研究者Schug說到，基本上我們已經(jīng)證明，宿主機體的免疫系統(tǒng)能利用腫瘤無法加工處理的乙酸鹽，其能在癌癥倒下時將其踢走，實際上，免疫系統(tǒng)能很好地做到這一點以至于其能記住如何在未來攻擊三陰性乳腺癌，即使該腫瘤中的ACSS2基因一直處于活躍狀態(tài)。目前另一個小組開發(fā)的不同的ACSS2抑制方法正在進行人類臨床試驗，而研究者Schug的研究揭示了ACSS2抑制療法如何幫助改善三陰性乳腺癌患者的治療結(jié)局，通過測試ACSS2抑制劑與標(biāo)準(zhǔn)的抗乳腺癌化療的效果，研究人員還發(fā)現(xiàn)ACSS2的抑制會增強療法的有效性。

我們都知道ACSS2是三陰性乳腺癌的潛在靶點，本文研究揭示了ACSS2抑制的免疫效應(yīng)如何最終用于治療療法選擇非常有限的三陰性乳腺癌患者，后期研究人員還需要進行更多的研究，但通過將這種方法與其它癌癥療法相結(jié)合，研究人員就非常有希望能看到他們在治療三陰性乳腺癌上的重大改進。綜上，本文中，研究人員提出了一種針對癌癥中乙酸鹽代謝的范式，其中對ACSS2的抑制或能同時損傷腫瘤細胞的代謝并潛在增強機體的抗腫瘤免疫力。（生物谷Bioon.com）

原始出處：

Miller, K.D., O’Connor, S., Pniewski, K.A. et al. Acetate acts as a metabolic immunomodulator by bolstering T-cell effector function and potentiating antitumor immunity in breast cancer. Nat Cancer (2023). doi：10.1038/s43018-023-00636-6