內(nèi)皮細(xì)胞是血管的重要組成部分，在循環(huán)血液和組織之間的界面上發(fā)揮作用，在維持身體的生理功能方面發(fā)揮著許多重要作用。血管內(nèi)皮細(xì)胞(VEC)衰老是血管系統(tǒng)老化的標(biāo)志，易導(dǎo)致各種心血管疾病(CVD)的發(fā)病。

更好地了解內(nèi)皮細(xì)胞衰老對(duì)于制定有效的策略來(lái)降低心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)和維持長(zhǎng)期健康至關(guān)重要。自噬是一種對(duì)細(xì)胞動(dòng)態(tài)平衡至關(guān)重要的管家機(jī)制。一些證據(jù)表明，內(nèi)皮細(xì)胞的自噬功能隨著年齡的增長(zhǎng)而下降，而通過(guò)激活自噬功能的干預(yù)措施逆轉(zhuǎn)了動(dòng)脈老化并改善了與年齡相關(guān)的內(nèi)皮功能障礙，從而在內(nèi)皮細(xì)胞老化和自噬功能下降之間建立了因果聯(lián)系。然而，與年齡相關(guān)的內(nèi)皮細(xì)胞自噬功能下降的詳細(xì)分子基礎(chǔ)目前尚不清楚，導(dǎo)致缺乏潛在的臨床干預(yù)靶點(diǎn)。

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近日，來(lái)自河南工業(yè)大學(xué)的研究者們?cè)贜ature Communications雜志上發(fā)表了題為“CD44 connects autophagy decline and ageing in the vascular endothelium”的文章，該研究揭示了CD44與血管內(nèi)皮細(xì)胞自噬功能下降和衰老有關(guān)。

內(nèi)皮細(xì)胞自噬功能的下降與血管衰老和疾病密切相關(guān)，盡管血管內(nèi)皮細(xì)胞(VECs)中這些結(jié)果的分子機(jī)制尚不清楚。在本研究中，研究者確定了CD44，一種多功能的黏附分子，在控制血管內(nèi)皮細(xì)胞的自噬和衰老方面起著至關(guān)重要的作用。

CD44細(xì)胞間域(CD44ICD)通過(guò)降低PIK3R4和PIK3C3水平和破壞STAT3依賴(lài)的PtdIns3K復(fù)合體來(lái)負(fù)向調(diào)節(jié)自噬。CD44及其同系物CLEC-31在衰老的血管內(nèi)皮細(xì)胞和秀麗線蟲(chóng)中分別增加，表明CD44的年齡依賴(lài)性增加導(dǎo)致自噬功能下降和衰老表型。

因此，CD44基因敲除可改善血管內(nèi)皮細(xì)胞中與年齡相關(guān)的表型。內(nèi)皮特異性CD44ICD敲入小鼠壽命較短，血管內(nèi)皮細(xì)胞表現(xiàn)出明顯的過(guò)早衰老特征，與基礎(chǔ)自噬減少有關(guān)。自噬激活抑制高表達(dá)CD44ICD的人和小鼠血管內(nèi)皮細(xì)胞的過(guò)早衰老，CD44ICD在線蟲(chóng)中的CD44同源物CLEC-31中保守的功能。我們的工作描述了一種由CD44功能協(xié)調(diào)的機(jī)制，連接自噬、衰退和衰老。

CD44ICD通過(guò)STAT3改變PtdIns3K復(fù)合體的組裝狀態(tài)

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CD44或CD44ICD的過(guò)表達(dá)減少了自噬，促進(jìn)了血管內(nèi)皮細(xì)胞的過(guò)早老化，而CD44的敲除則使老化的血管內(nèi)皮細(xì)胞恢復(fù)活力，為自噬與內(nèi)皮細(xì)胞老化之間的直接聯(lián)系提供了確鑿的證據(jù)和分子基礎(chǔ)。

藥理學(xué)和遺傳學(xué)證據(jù)支持這種聯(lián)系，因?yàn)樽允傻募せ钅孓D(zhuǎn)了CD44或其同系物CLEC-31過(guò)表達(dá)誘導(dǎo)的AGE相關(guān)表型。因此，控制CD44水平可能為避免血管內(nèi)皮細(xì)胞過(guò)早衰老提供關(guān)鍵手段，為延緩血管乃至全身衰老提供潛在的治療干預(yù)措施。（生物谷 Bioon.com）

參考文獻(xiàn)

Lu Zhang et al. CD44 connects autophagy decline and ageing in the vascular endothelium. Nat Commun. 2023 Sep 8;14(1):5524. doi: 10.1038/s41467-023-41346-y.