作       者：米艷，羅丹，王春婷，李湘玉，莫念春，王福軍

作者單位：湖南省胸科醫(yī)院電生理科（米艷，王春婷，李湘玉，莫念春）；湘西土家族苗族自治州人民醫(yī)院心內(nèi)科（羅丹，王福軍）

通信作者：王福軍，E-mail：wfj9615@163.com

基金項(xiàng)目：湖南省衛(wèi)生健康委員會科研資助項(xiàng)目（202203014682）

米艷,羅丹,王春婷,等. 非抗心律失常藥物對QT/QTc間期影響的研究進(jìn)展[J]. 實(shí)用心電學(xué)雜志, 2023, 32(4)：248-253.DOI：10.13308/j.issn.2095-9354.2023.04.004.

MI Yan, LUO Dan, WANG Chunting，et al.Research advances in effects of non-antiarrhythmic drugs on QT/QTc interval[J].Journal of Practical Electrocardiology,2023, 32(4)：248-253.DOI：10.13308/j.issn.2095-9354.2023.04.004.

國家藥品監(jiān)督管理局要求自2023年7月31日起，啟動的藥物臨床研究的相關(guān)要求適用《E14：非抗心律失常藥物致QT/QTc間期延長及潛在致心律失常作用的臨床評價(jià)》。本文就QT間期和QTc、可能引發(fā)QT間期延長甚至尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速的非抗心律失常藥物、QT間期延長的影響機(jī)制以及易患因素等有關(guān)問題進(jìn)行介紹，旨在提醒臨床密切關(guān)注非抗心律失常新藥對QT/QTc間期的影響，以提高藥物使用的安全性。

非抗心律失常藥物；QT/QTc間期；機(jī)制；易患因素

      近年來，越來越多的研究表明，非抗心律失常藥物會引發(fā)QTc延長,甚至尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速（torsade de pointes，Tdp），藥物引起 QTc延長的監(jiān)測越來越受到重視。國家藥品監(jiān)督管理局（簡稱國家藥監(jiān)局）要求自2023年7月31日起，啟動的藥物臨床研究的相關(guān)要求適用《E14：非抗心律失常藥物致QT/QTc間期延長及潛在致心律失常作用的臨床評價(jià)》（簡稱E14）。本文主要介紹非抗心律失常藥物導(dǎo)致 QTc延長的最新研究進(jìn)展，旨在為臨床用藥提供參考。

1.1  QT間期

      QT間期是自QRS波群起始點(diǎn)至T波終點(diǎn)的時(shí)間。關(guān)于QT間期的測量，目前暫無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，其爭議點(diǎn)主要集中在以下幾方面：① 如何辨別QRS波群起始點(diǎn)和T波終點(diǎn)；② 如何選擇恰當(dāng)?shù)膶?dǎo)聯(lián)進(jìn)行測量；③ 如何根據(jù)QRS波群時(shí)限及患者的性別、心率來校正QT間期。一般認(rèn)為，如以單導(dǎo)聯(lián)測量QT間期，則以QT間期最長的導(dǎo)聯(lián)（通常為V₂或V₃導(dǎo)聯(lián)）為測定依據(jù)。如果測得的QT間期較其他導(dǎo)聯(lián)長40 ms以上，則應(yīng)綜合其他導(dǎo)聯(lián)來確定QT間期的正常值。當(dāng)T-U波融合難以辨認(rèn)時(shí)，建議采用肢體導(dǎo)聯(lián)aVR、aVL（U波不明顯）測量QT間期；當(dāng)T波形態(tài)多變時(shí)，沿T波降支最陡峭的部分作切線，將其與T-P段相交后的交點(diǎn)判為T波終點(diǎn)，但此時(shí)測得的QT間期可能會短于實(shí)際值。當(dāng)T波呈雙峰時(shí)，即雙峰間的切跡在基線2 mm以上、雙峰之間的間期常＜150 ms，在T波無雙峰的導(dǎo)聯(lián)確定T波的終末部，進(jìn)而測量QT間期。

      目前應(yīng)用的數(shù)字心電圖機(jī)可同步記錄多導(dǎo)聯(lián)心電圖，并對各導(dǎo)聯(lián)的波形進(jìn)行排列與疊加，從而更精準(zhǔn)地確定QRS波群起始點(diǎn)和T波終點(diǎn)，同時(shí)將U波與T波區(qū)分開。當(dāng)導(dǎo)聯(lián)基線不穩(wěn)、心率過快、T-U波融合時(shí)，數(shù)字心電圖機(jī)自動分析得到的QT間期可能不準(zhǔn)確，需要進(jìn)行人工校正。由于心房顫動（簡稱房顫）時(shí)RR間期多變，加之基線不穩(wěn)，影響對T波終點(diǎn)的判斷，因此，房顫發(fā)作時(shí)測量的QT間期也是多變的。關(guān)于房顫時(shí)如何準(zhǔn)確測量QT間期，學(xué)界的意見并不統(tǒng)一。在《心電圖標(biāo)準(zhǔn)化和解析的建議與臨床應(yīng)用國際指南2009》中，不建議在房顫發(fā)作時(shí)計(jì)算心率校正的QT間期。

1.2  QTc

      在女性、年齡大和本身存在QRS波群增寬的人群中，QT間期相對較長；而校正心率對QT間期的影響后，便可得到經(jīng)心率校正的QT間期（即QTc）。選擇的計(jì)算公式不同，QTc值會產(chǎn)生較大偏差。臨床上QTc的計(jì)算以Bazett公式最為常用。但國際指南中建議應(yīng)用線性回歸函數(shù)法計(jì)算QTc。

      國家藥監(jiān)局要求啟動的藥物臨床研究的相關(guān)要求適用E14，而由于最佳的QT間期校正方法尚存在爭議，因此，申請時(shí)應(yīng)同時(shí)提交未經(jīng)校正的QT間期和RR間期數(shù)據(jù)、心率數(shù)據(jù)，以及采用Bazett公式、Fridericia公式及其他公式校正的QT間期數(shù)據(jù)。若采用新的QT間期校正方法（如個(gè)體自身校正），則強(qiáng)烈建議設(shè)置同期陽性對照組，以確定新方法測定QT間期的準(zhǔn)確性。也有學(xué)者認(rèn)為，根據(jù)計(jì)算公式得到的QTc值不如依據(jù)預(yù)先制成的“QT間期正常最高值表”和Lepeshkin繪制的QT間期正常范圍圖更接近實(shí)際值。

1.3  QTc延長的診斷標(biāo)準(zhǔn)

      標(biāo)準(zhǔn)12導(dǎo)聯(lián)心電圖將QTc值正常范圍定義為320～440 ms，但仍有10％～20％的正常人超出這個(gè)范圍。美國心臟協(xié)會（AHA）/美國心臟病學(xué)會（ACC）發(fā)表的院內(nèi)獲得性長QT綜合征（long QT syndrome,LQTS）防治建議中，推薦QTc正常值男性為470 ms，女性為480 ms；不論男女，QTc＞500 ms都屬于明顯的異常。2010年中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會心律失常學(xué)組建議暫采用AHA/ACC推薦的QTc異常延長的標(biāo)準(zhǔn)。美國食品藥品管理局(FDA)建議，如藥物可能引發(fā)QT間期延長，則需在藥品研究報(bào)告中注明，按照嚴(yán)重程度由輕到重，QTc依次為≥350 ms、≥480 ms、≥500 ms。

2.1  抗生素

2.1.1  大環(huán)內(nèi)酯類

      大環(huán)內(nèi)酯類抗生素（如阿奇霉素、克拉霉素及紅霉素）會引起QT間期延長，增加心臟性猝死（sudden cardiac death, SCD）或室性快速性心律失常（ventricular tachyarrhythmia，VTA）和心血管死亡的風(fēng)險(xiǎn)。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素經(jīng)肝臟CYP3A4代謝，當(dāng)需同時(shí)應(yīng)用經(jīng)肝臟CYP3A4代謝的藥物（如特非那定、茶堿、阿司咪唑、環(huán)孢菌素、部分他汀類降脂藥、咪唑類抗真菌藥）時(shí)，SCD或VTA和心血管死亡的風(fēng)險(xiǎn)將進(jìn)一步增加。

2.1.2  喹諾酮類

      喹諾酮類藥物幾乎都會引起QT間期延長。臨床上氟喹諾酮類抗菌藥物引發(fā)TdP的相關(guān)報(bào)道中，TdP發(fā)生率最高的為司帕沙星，其次為格帕沙星、加替沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙星。司帕沙星也因可能引發(fā)QT間期延長及光敏反應(yīng)而被部分國家限制使用。韓丹等研究顯示，耐多藥結(jié)核病患者服用喹諾酮類藥物后2~8個(gè)月，有3%發(fā)生QTc延長；在第5個(gè)月及5個(gè)月后，發(fā)生QTc延長的患者占66.7％。胡麗萍報(bào)道1例老年患者應(yīng)用莫西沙星后，出現(xiàn)靜脈炎合并QT間期延長的不良反應(yīng)。

2.1.3  抗真菌類藥物

      氟康唑、酮康唑和伊曲康唑等抗真菌類藥物均能通過抑制IKr通道，引起QT間期延長，甚至誘發(fā)TdP。此類藥物還會抑制肝臟細(xì)胞色素P450系統(tǒng)同工酶，故應(yīng)避免與通過P450酶系代謝的藥物（如特非那定、阿司咪唑、紅霉素、硝苯地平、華法林、西沙必利）聯(lián)用，以免引起QT間期延長。

2.2  抗精神障礙藥

2.2.1  抗精神病藥物

      幾乎所有抗精神病藥物都能引起QT間期延長，常用的利培酮、氯氮平、齊拉西酮等對QT間期影響較大，阿立哌唑?qū)Tc影響較小。邵青等研究表明，使用氨磺必利的患者出現(xiàn) QT間期延長的情況最多,其次為齊拉西酮、奧氮平、利培酮?？咕癫∷幬锏亩嗨幝?lián)合治療，通常與QTc延長風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。

2.2.2  抗抑郁藥

      抗抑郁藥主要包括選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)、5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRIs)、5-羥色胺和去甲腎上腺素能抗抑郁藥(NaSSAs)以及三環(huán)類（TCAs）、四環(huán)類抗抑郁藥(TeCAs)等。治療劑量內(nèi)的所有SSRIs類藥物都可能延長QTc，且存在極顯著的濃度依賴性。而與SSRIs類藥物相比，TCAs類藥物引發(fā)QTc延長更為顯著。西酞普蘭造成的QTc延長顯著大于舍曲林、帕羅西汀和氟伏沙明。常見的可能引起QTc延長的抗抑郁藥還有阿米替林、馬普替林、文拉法、辛丙米等。

2.3  抗組胺藥

      第一代H1抗組胺藥，如苯海拉明、異丙嗪等，曾有引起TdP的報(bào)道。特非那定、阿司咪唑作為第二代H1抗組胺藥，會延長QT間期，導(dǎo)致室性心動過速。阿司咪唑經(jīng)肝臟CYP3A4代謝，而大環(huán)內(nèi)酯類抗生素會競爭性抑制肝臟CYP3A4，兩者一旦合用，就會導(dǎo)致TdP的發(fā)生率升高。第三代抗組胺藥非索非那定的心臟毒性較小，但仍有致心律失常的個(gè)案報(bào)道。

2.4  胃腸動力類藥物

      胃腸動力類藥物西沙必利曾有導(dǎo)致嚴(yán)重心臟不良反應(yīng)的報(bào)道，其中，常見的嚴(yán)重心臟不良反應(yīng)為誘發(fā)QT間期延長、心室顫動（簡稱室顫）及猝死。該藥在美國于2000年宣布停止使用。FIELD等將多潘立酮應(yīng)用于246例受試者，其中有15例QTc延長；11例QTc＞450 ms（男）或＞470 ms（女）；QTc延長量均≤500 ms；5例QTc較基線延長＞60 ms，61例QTc較基線延長≥20 ms且＜60 ms。

2.5  抗瘧藥

      鹵泛群、氯喹、噴他脒、喹寧等抗瘧藥均會引起QT間期延長，并誘發(fā)TdP，其中鹵泛群致心律失常作用最強(qiáng)，可能會使QT間期離散度（QT dispersion,QTd）延長65 ms以上?？汞懰幘哂袧撛诘膹V譜抗病毒活性，GREWAL等研究表明，新型冠狀病毒肺炎患者服用氯喹和羥基氯喹后，其QTc總體呈延長趨勢。

2.6  部分抗結(jié)核藥物

      貝達(dá)喹啉為治療耐多藥結(jié)核?。╩ultidrug-resistant tuberculosis，MDR-TB)或利福平耐藥結(jié)核病 (rifampicin-resistant tuberculosis，RR-TB）的A組藥物。貝達(dá)喹啉通過延長鉀離子外流時(shí)程，造成QTc延長。KATRAK等研究表明，在接受MDR-TB治療的一組患者中，有11%出現(xiàn)非瞬時(shí)性QTc延長＞500 ms，但未見心律失常發(fā)作。陳艷等報(bào)道，77例耐多藥肺結(jié)核病患者采用含貝達(dá)喹啉方案治療后，38例(49.4%)發(fā)生QTc延長,其中450 ms≤QTc＜500 ms者30例(39.0%)；QTc≥500 ms者4例(5.2%)；QTc較基線延長≥60 ms者28例(36.4%)。

2.7  抗病毒類藥物

      瑞德西韋是一種新型廣譜抗病毒藥物，GUPTA等報(bào)道了1例新型冠狀病毒感染患者在接受瑞德西韋治療后的第3天，出現(xiàn)竇性心動過緩，QTc延長至555 ms，T波異常；停藥后，患者的心率在3 d內(nèi)恢復(fù)到基線，QT間期也有所恢復(fù)。朱素燕等認(rèn)為，洛匹那韋或利托那韋存在引起QT間期延長進(jìn)而引發(fā)TdP的潛在風(fēng)險(xiǎn)。另外，人類免疫缺陷病毒感染患者在接受高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療后，與健康人群相比，QTc、QTd均延長，心率加快。

2.8  鎮(zhèn)痛類藥物

      陳綺等研究表明，應(yīng)用美沙酮進(jìn)行鎮(zhèn)痛治療≥7 d后,有15.38%的患者發(fā)生QTc延長,其中5.98%顯著延長，9.40%的患者QTc延長＞60 ms。WALROTH等研究指出，美沙酮常見的不良反應(yīng)為引發(fā)QTc延長，且與用藥劑量增加存在相關(guān)性；如伴有其他TdP風(fēng)險(xiǎn)因素，則QTc延長的發(fā)生率更高。

2.9  抗腫瘤藥物

      紫杉醇可能會引起竇性心動過速、竇性心動過緩、QRS波群低電壓、T波低平、ST段改變、QT間期延長等。紫杉醇治療患者化療結(jié)束后，心電圖異常發(fā)生率下降；隨著年齡的增長，心電圖異常發(fā)生率升高。合并糖尿病的惡性腫瘤患者與單純惡性腫瘤患者相比，其接受紫杉醇化療后心電損傷程度更重。

      蒽環(huán)類藥物（anthracyline，ANT）包括阿霉素、表柔比星、柔紅霉素等。這類藥物具有心臟毒性，表現(xiàn)為QRS波群低電壓、QT間期延長及非特異性ST或T波異常，以及心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)的各類異常改變?！?016 ESC癌癥治療與心血管毒性立場聲明》指出，阿霉素治療患者QTc平均延長14 ms；QTc較基線延長60 ms的占所有患者的11％～14％；如果ANT治療中出現(xiàn)QTc＞500 ms(或QTc較基線延長60 ms)，則應(yīng)暫時(shí)中斷治療。

      血管內(nèi)皮生長因子抑制劑，如貝伐珠單抗、舒尼替尼、索拉非尼、帕唑替尼、瑞戈非尼、奧希替尼等，會導(dǎo)致內(nèi)皮損傷、血管收縮及重構(gòu)、炎性反應(yīng)，引發(fā)QT間期延長，并使高血壓、心力衰竭等疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。QT間期延長是新型抗腫瘤藥物的典型心臟毒性之一，奧希替尼有致QTc延長及TdP的風(fēng)險(xiǎn)。KOBAT等報(bào)道了1例72歲的男性肺腺癌患者，接受了阿法替尼、吉非替尼、奧西替尼和卡鉑加培美曲塞化療，在奧西替尼治療的第15個(gè)月出現(xiàn)QTc延長。

      患者口服靶向抗腫瘤藥物也有QTc延長風(fēng)險(xiǎn)。REEVES等研究表明，在接受口服靶向抗腫瘤藥物治療的患者中，QTc延長（男性QTc＞470 ms，女性QTc＞480 ms，或QTc較基線延長＞20 ms）的發(fā)生率為24%；3例患者出現(xiàn)了顯著的QTc延長（QTc＞500 ms或較基線延長＞60 ms）。

2.10  促智類藥物

      多奈哌齊是一種膽堿酯酶抑制劑，主要用于認(rèn)知損害和輕中度阿爾茨海默病癡呆癥狀的治療。MALIK等研究發(fā)現(xiàn)，在大多數(shù)情況下，QTc正?；c多奈哌齊的停用有關(guān)。MALONE等研究表明，在15例應(yīng)用多奈派齊的患者中，有10例出現(xiàn)QTc延長、5例發(fā)生Tdp，且多奈哌齊的應(yīng)用與QTc延長或TdP的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)之間存在因果關(guān)系。該研究還指出，發(fā)生TdP的患者至少有兩個(gè)其他危險(xiǎn)因素，包括可改變的危險(xiǎn)因素，如電解質(zhì)紊亂、心動過緩、同時(shí)服用能導(dǎo)致QT間期延長的藥物等。

3.1  影響離子通道功能

      心肌細(xì)胞復(fù)極的鉀電流主要包括瞬時(shí)外向鉀電流(I_to)、緩慢激活延遲整流鉀電流(I_Ks)和快速激活延遲整流鉀電流(I_Kr)，其中，I_Kr最容易受到藥物的影響。很多藥物通過阻滯I_Kr通道而致QT間期延長。如喹諾酮類藥物能抑制心室肌細(xì)胞的I_Kr通道，使動作電位時(shí)程（action potential duration,APD）延長，而且該類藥物對IKr通道的阻滯作用以及致QTc延長程度呈劑量依賴性。

      hERG通道共包含6個(gè)跨膜螺旋狀亞單位，即S1—S6，其中Sl—S4亞單位感知膜電位的變化；S5—S6亞單位是鉀離子通透孔道，孔道螺旋上包含4個(gè)殘基。當(dāng)藥物影響hERG通道亞單位上的殘基時(shí)，hERG通道受影響，減少鉀離子外流，從而導(dǎo)致心肌細(xì)胞的APD延長，心電圖表現(xiàn)為QT間期延長。值得注意的是，QT間期延長并非由單一阻斷hERG通道所引起；并非所有能阻斷hERG通道的藥物都會引起QT間期延長，如氟哌啶醇阻斷hERG通道與其他心肌細(xì)胞離子通道的相互作用，將抑制QT間期延長。

      I_Ks反映了人類心肌細(xì)胞的復(fù)極儲備能力。在靜息狀態(tài)下，I_Ks電流很小，對復(fù)極幾乎不起作用；當(dāng)心率加快或其他復(fù)極電流（如I_Kr）受抑制時(shí)，I_Ks通道代償作用增強(qiáng)，可在一定程度上補(bǔ)償復(fù)極過程中其他通道功能的減退。如果存在I_Ks基因異常、單核苷酸多態(tài)性等情況，則藥物的敏感性會增強(qiáng)，將導(dǎo)致I_Ks外向電流減弱，而其他鉀電流（I_Kr）又不能恢復(fù)，復(fù)極儲備功能降低，造成藥物性LQTS。例如，ANT能阻斷心肌細(xì)胞中的I_Ks通道，并造成心肌細(xì)胞和乳頭肌的APD及QT間期延長。

3.2  基因的遺傳易感性

      與LQTS有關(guān)的基因突變達(dá)到1 738處，這些基因突變與內(nèi)在離子通道的不完全通透性有關(guān)。最常見的基因突變發(fā)生在分別編碼 I_Kr及I_Ks通道上a亞基的KCNH2和KCNQI基因，以及編碼I_Kr通道上MiRP1B亞基的KCNE2基因中，因此，藥物誘導(dǎo)的QT間期延長有遺傳易感性。基因突變還將導(dǎo)致心臟復(fù)極儲備降低、猝死風(fēng)險(xiǎn)增加，對藥物誘導(dǎo)的心律失常也更為敏感。

3.3  其他影響機(jī)制

      部分藥物可以通過抑制膽堿酯酶，使心臟內(nèi)的乙酰膽堿濃度升高，迷走神經(jīng)張力增加，心率下降，QT間期延長。紫杉醇引起QT間期延長，可能與心肌細(xì)胞或線粒體生物膜上磷脂質(zhì)中不飽和脂肪酸發(fā)生過氧化反應(yīng)，膜結(jié)構(gòu)和通透性發(fā)生改變有關(guān)。阿米替林與丙米嗪通過阻斷心臟神經(jīng)細(xì)胞對去甲腎上腺素的攝取，使去甲腎上腺素減少，從而導(dǎo)致QTc延長。

4.1  藥物交互作用

      藥物交互作用是非抗心律失常藥物誘發(fā)QT間期延長最常見的易患因素。當(dāng)兩種能延長QT間期的藥物合用時(shí)，會產(chǎn)生交互作用，使血藥濃度升高，協(xié)同延長QT間期，進(jìn)而誘發(fā)TdP?？股嘏c胺碘酮最易發(fā)生藥物交互作用。

4.2  性別與年齡

      一般情況下，女性的離子通道密度低于男性，故女性QT間期比男性長。應(yīng)用喹諾酮類藥物的女性QT間期延長發(fā)生率比男性高24％。隨著年齡的增長，心臟功能及結(jié)構(gòu)發(fā)生退行性變，心肌細(xì)胞膜的IKs及IKr通道數(shù)量減少，會導(dǎo)致QT間期延長，使TdP發(fā)生率升高。

4.3  電解質(zhì)紊亂和代謝紊亂

      電解質(zhì)紊亂（低鉀、低鎂等）及代謝紊亂（肥胖、糖尿病等）患者應(yīng)用易致QT間期延長的藥物時(shí)，容易引發(fā)TdP。低鉀血癥和低鎂血癥可能通過影響心肌離子通道功能，增強(qiáng)IKr、IKs的抑制作用，加大心室復(fù)極的離散度，使TdP及室顫的發(fā)生率升高。糖尿病患者易發(fā)生微血管病變、心臟自主神經(jīng)病變、心肌病變（肥厚、纖維化）等，從而發(fā)生各種心律失常。肥胖通過全身炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激及心臟形態(tài)代償性改變，進(jìn)一步引起心肌纖維化,從而使心肌細(xì)胞離子通道功能發(fā)生障礙,引起QTc延長。

4.4  肝腎功能損害

      肝腎功能損害常見于肝硬化、慢性腎臟疾病、糖尿病腎病等患者。當(dāng)肝腎功能受損時(shí)，藥物的代謝和排泄受到影響，從而影響血藥濃度，使不良反應(yīng)的發(fā)生率升高，引起QT間期延長，甚至誘發(fā)TdP及室顫。

4.5  基礎(chǔ)心臟病

      心血管疾病，如心肌病、心肌缺血及梗死、心肌炎、心力衰竭等，將導(dǎo)致復(fù)極異常，表現(xiàn)為APD延長、復(fù)極離散度增加、QT間期延長。此時(shí)，如使用可能引起QT間期延長的藥物，則QT間期延長更易發(fā)生，TdP的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增高。

4.6  緩慢性心律失常

      QT間期存在心率依賴性：心率越慢，QT間期一般越長。在心動過緩、竇房阻滯、房室阻滯等緩慢性心律失?；颊咧?，TdP的發(fā)生率有所升高。

4.7  原有QTc延長

      在抗生素引發(fā)TdP的病例中，患者用藥前QTc大多已處于正常高值或輕度延長（430~480 ms）；在此基礎(chǔ)上應(yīng)用致QTc延長的藥物，將造成QT間期進(jìn)一步延長，進(jìn)而引發(fā)TdP。

4.8  血藥濃度

      IC50是指當(dāng)hERG(I_Kr)電流的50％被抑制時(shí)的藥物濃度。IC₅₀／C_max＜10或APD90延長，或是＞10％的hERG電流被抑制時(shí)的藥物濃度，都與有臨床意義的QTc延長有關(guān)，其中，C_max是指達(dá)峰濃度，ADP90是指動作電位復(fù)極90%時(shí)程。

      非抗心律失常藥物的致QTc延長作用不容忽視。臨床醫(yī)師應(yīng)充分認(rèn)識藥物引起心臟毒副作用的機(jī)制及相關(guān)易患因素，早期識別有預(yù)警價(jià)值的心電圖表現(xiàn)，有助于及時(shí)預(yù)防、正確處理，避免誤治及不良后果。在藥物臨床試驗(yàn)中，也應(yīng)密切關(guān)注非抗心律失常新藥對QT/QTc間期的影響，以提高藥物治療的安全性。