牛津大學的研究人員在 Nature Genetics 期刊上發(fā)表了題為：Single-cell multi-omics identifies chronic inflammation as a driver of TP53-mutant leukemic evolution 的研究論文。

該研究通過單細胞多組學技術鑒定了慢性炎癥是p53基因突變的白血病進化的驅(qū)動因素，揭示了慢性炎癥對p53基因突變造血干細胞的一種之前未知的影響。

p53基因突變是人類癌癥中最常見的突變基因，大約一半的癌癥患者攜帶了p53基因突變。在這項研究中，研究團隊探索了白血病與造血干細胞中p53基因突變之間的關系。

研究團隊對轉(zhuǎn)化為p53基因突變的繼發(fā)性急性髓系白血?。╯AML）的骨髓增殖性腫瘤患者的造血干/祖細胞（HSPC）進行了單細胞多組學分析，證實了慢性炎癥是一個迄今未被認識的白血病的影響因素，它抑制了p53野生型的HSPC，同時增強了p53基因突變細胞的適應優(yōu)勢，并促進遺傳進化。

這些發(fā)現(xiàn)將有助于對p53基因突變的白血病的風險分級、早期檢測和治療策略的制定，由于p53基因突變在癌癥患者中廣泛存在，因此也與其他癌癥類型具有廣泛相關性。

造血干細胞與炎癥

p53基因被稱為“基因組守護者”，它負責保證細胞不攜帶遺傳錯誤，一旦細胞出現(xiàn)錯誤，p53會啟動DNA修復機制，當錯誤無法被修復時，p53將啟動程序性細胞死亡，從而阻止細胞擴增，防止癌癥的發(fā)生和發(fā)展。

正常情況下，當機體感知到炎癥發(fā)生中，造血干細胞（HSC）會分化為白細胞，產(chǎn)生的白細胞將有助于抵抗感染。然而，這項最新研究表明，在造血干細胞中存在p53基因突變的白血病患者中，炎癥導致了p53基因突變的細胞的選擇性擴增，這些造血干細胞不能正常分化。

在p53基因突變的患者中，干細胞不能保持其基因組的完整性。在這種情況下，炎癥就像風暴一樣耗盡骨髓中的正常造血干細胞，同時促進攜帶p53基因突變細胞的擴增，這最終會導致侵襲性癌癥的發(fā)生。

造血干細胞是如何進化為白血病細胞的？

在這項研究中，研究團隊使用團隊之前開發(fā)的TARGET-seq技術，該技術能夠以高分辨率區(qū)分攜帶p53基因突變的造血干細胞，以及它們在患者疾病進展期間的行為。

研究團隊分析了患者捐贈的細胞，他們發(fā)現(xiàn)，來自更容易患白血病的患者的p53基因突變細胞顯示出與炎癥過程相關的基因的激活。然后，研究團隊在小鼠模型中證實，當小鼠遭受炎癥時，攜帶p53基因突變的細胞數(shù)量會增加。

接下來，研究團隊檢測了正常和突變型造血干細胞中炎癥的典型效應。他們發(fā)現(xiàn)，p53基因突變的造血干細胞產(chǎn)生的白細胞更少，而且對細胞死亡具有抵抗力，而細胞死亡通常是由炎癥引起的。這使得突變型造血干細胞“贏得比賽”，導致血液中p53基因突變細胞的數(shù)量何比例增加。

該研究還發(fā)現(xiàn)了血液干細胞在受到炎癥刺激時如何保持其基因組完整性的。他們發(fā)現(xiàn)，p53基因突變改變了細胞對其DNA損傷后做出反應的方式，使它們無法有效地修復這些遺傳錯誤，而其中一些錯誤幫助它們生長得更快，并促進癌癥發(fā)展。

論文第一作者 Alba Rodriguez-Meira 博士表示，總的來說，這些發(fā)現(xiàn)為遺傳缺陷和炎癥如何在血液癌癥的發(fā)展中相互作用提供了寶貴見解。重要的是，這項研究為p53基因突變的白血病和許多其他癌癥類型的早期檢測和開發(fā)新的治療方法鋪平道路，從而幫助改善癌癥患者的結(jié)局。

論文通訊作者 Adam J. Mead 教授表示，我為這項工作感到非常自豪，它說明了前沿的單細胞技術可以為人類疾病提供新的見解。癌癥中炎癥和遺傳進化之間的聯(lián)系具有廣泛意義，接下來的挑戰(zhàn)是確定我們?nèi)绾胃深A這一過程，以更有效地治療甚至阻止與癌癥進展相關的炎癥。