莫愁前路無知己，天下誰人不識(shí)君，用來形容局部晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）治療的“PACIFIC模式”，實(shí)在再合適不過了：免疫治療與同步放化療成功聯(lián)手，使患者5年生存率成功突破40%[1]，標(biāo)準(zhǔn)方案、毋庸置疑。

但為了讓患者得到更多獲益，臨床工作者們還在繼續(xù)探索優(yōu)化PACIFIC模式的可能性。今天登上JAMA Oncology的DOLPHIN臨床研究結(jié)果，就展示了度伐利尤單抗+放療的無化療方案療效出色，這條“海豚”，要躍出太平洋[2]！

這項(xiàng)由日本學(xué)者開展的研究顯示，將不可手術(shù)局部晚期NSCLC患者的治療方案，改為度伐利尤單抗+同步放療（60Gy），并接續(xù)度伐利尤單抗鞏固治療1年，可使患者的中位無進(jìn)展生存期（PFS）長達(dá)25.6個(gè)月，超越了PACIFIC研究的水平，治療客觀緩解率（ORR）則高達(dá)90.9%，且治療安全性整體可控。

論文首頁截圖

世界上并沒有完美的治療模式，PACIFIC模式雖說療效出眾，但畢竟要用到化療藥物，難免會(huì)有一些惱人的副作用。從后續(xù)的真實(shí)世界研究來看，約20-30%的患者在同步放化療后，會(huì)因副作用等原因無法繼續(xù)度伐利尤單抗鞏固治療[3]。

那么如果拋開化療，讓免疫治療+放療挑大梁，是否還能保證生存獲益呢？雖說免疫+放療的臨床研究這些年有很多，但實(shí)在是沒什么定論，于是才有了本次的DOLPHIN研究。

此次研究采用前瞻性、單臂、多中心設(shè)計(jì)，納入35例PD-L1陽性且不可手術(shù)切除的局部晚期NSCLC患者，放療按常規(guī)的60Gy/30次進(jìn)行，并同步予患者度伐利尤單抗（10mg/kg，Q2W）治療，同步治療階段結(jié)束后，再接續(xù)度伐利尤單抗鞏固治療，有57.6%的患者能堅(jiān)持完成為期12個(gè)月的鞏固治療。

研究主要終點(diǎn)被定為患者12個(gè)月的PFS率，此前在PACIFIC研究中，度伐利尤單抗鞏固治療組和安慰劑組的這項(xiàng)數(shù)據(jù)分別為55.9%和35.3%，但DOLPHIN研究交出了12個(gè)月PFS率75.1%的最佳戰(zhàn)績！

PFS曲線圖

直至本次研究結(jié)果報(bào)告時(shí)（中位隨訪時(shí)間22.8個(gè)月），接受DOLPHIN模式治療的患者，中位總生存期（OS）仍未達(dá)到，25.6個(gè)月的中位PFS也已超越PACIFIC研究的水平（16.9個(gè)月），且仍有17例患者未出現(xiàn)復(fù)發(fā)。

而在腫瘤緩解情況方面，度伐利尤單抗+同步放療90.9%的ORR（共33例患者可評(píng)估）也極為亮眼，而且其中還包括11例完全緩解（33.3%），從治療開始到實(shí)現(xiàn)緩解，所需的時(shí)間也很短，后續(xù)的度伐利尤單抗鞏固治療則能長期維持緩解。

度伐利尤單抗+放療的DoR和緩解狀態(tài)“游泳圖”

接下來就得看安全性，這是考量NSCLC免疫+放療聯(lián)合治療極為重要的標(biāo)準(zhǔn)，畢竟放射性肺炎、中性粒細(xì)胞減少乃至間質(zhì)性肺病，都對(duì)患者有著不小的威脅。整體而言，DOLPHIN研究中的3-4級(jí)不良事件（AEs）發(fā)生率為52.9%，高于PACIFIC研究水平，AEs包括淋巴細(xì)胞減少、肺炎、肺部感染、高血糖和肝酶升高等。

共有7例患者因AEs終止治療，7例患者需因度伐利尤單抗相關(guān)AEs使用糖皮質(zhì)激素，與PACIFIC研究區(qū)別不大；4例患者出現(xiàn)3-4級(jí)放射性肺炎，但研究者們認(rèn)為這可能與日本患者的特殊性（PACIFIC研究中肺炎發(fā)生率高），以及DOLPHIN研究的設(shè)計(jì)（未在同步放化療后將≥2級(jí)肺炎患者排除出研究）有關(guān)。

研究安全性數(shù)據(jù)匯總

相比PACIFIC研究的同步放化療+免疫鞏固治療，此次DOLPHIN研究在方案上“做減法”，能取得更好的療效實(shí)屬不易，可能唯一的遺憾就是它僅為一項(xiàng)非隨機(jī)對(duì)照II期研究了，研究者們計(jì)劃繼續(xù)延長隨訪，評(píng)估“DOLPHIN模式”的長期療效，期待后續(xù)能有臨床III期研究進(jìn)一步驗(yàn)證“DOLPHIN模式”的治療價(jià)值。

參考文獻(xiàn)：

[1]Spigel D R, Faivre-Finn C, Gray J E, et al. Five-year survival outcomes from the PACIFIC trial: durvalumab after chemoradiotherapy in stage III non–small-cell lung cancer[J]. Journal of Clinical Oncology, 2022, 40(12): 1301-1311.

[2]Tachihara M, Tsujino K, Ishihara T, et al. Durvalumab Plus Concurrent Radiotherapy for Treatment of Locally Advanced Non–Small Cell Lung Cancer: The DOLPHIN Phase 2 Nonrandomized Controlled Trial [J]. JAMA Oncology, 2023.

[3]Saito G, Oya Y, Taniguchi Y, et al. Real-world survey of pneumonitis and its impact on durvalumab consolidation therapy in patients with non-small cell lung cancer who received chemoradiotherapy after durvalumab approval (HOPE-005/CRIMSON)[J]. Lung Cancer, 2021, 161: 86-93.