在一項(xiàng)新的研究中，來自美國伊利諾伊大學(xué)厄巴納-香檳分校的研究人員發(fā)現(xiàn)如果能找到正確的靶標(biāo)，CAR-T細(xì)胞免疫療法就可能能夠有效地治療實(shí)體瘤。他們成功地在小鼠卵巢癌模型中應(yīng)用了CAR-T細(xì)胞療法，其中卵巢癌是一種侵襲性實(shí)體瘤，在此之前一直未能找到有效的CAR-T細(xì)胞療法。相關(guān)研究結(jié)果近期發(fā)表在Journal for ImmunoTherapy of Cancer期刊上，論文標(biāo)題為“Single CAR-T cell treatment controls disseminated ovarian cancer in a syngeneic mouse model”。

論文第一作者Diana Rose Ranoa說，“即使是晚期腫瘤模型，即使是單劑CAR-T細(xì)胞，我們也看到了很強(qiáng)的抗腫瘤效果。還有很多問題有待解答，但這項(xiàng)新的研究表明，CAR-T細(xì)胞一旦識(shí)別到正確的靶標(biāo)，就能殺死這種類型的癌癥?！?/p>

T細(xì)胞是免疫系統(tǒng)中的白細(xì)胞，能識(shí)別并攻擊體內(nèi)特定的外來入侵者。CAR-T 細(xì)胞療法使用特殊的分子受體---稱為嵌合抗原受體（CAR）---與癌癥生物標(biāo)志物結(jié)合。CAR 可幫助患者自身的 T 細(xì)胞攻擊體內(nèi)的癌癥，就像攻擊外來入侵者一樣。

論文通訊作者、伊利諾伊大學(xué)厄巴納-香檳分校生物化學(xué)名譽(yù)教授David Kranz說，雖然這類療法對(duì)白血病和淋巴瘤等血癌有效，但產(chǎn)生實(shí)體瘤的癌癥仍然難以用CAR-T細(xì)胞治療。

Kranz說，“CAR在實(shí)體瘤中的作用靶標(biāo)與血癌中的作用靶標(biāo)不同，而且很難找到健康組織中沒有的靶標(biāo)。另一個(gè)因素是實(shí)體瘤細(xì)胞有自己抑制免疫反應(yīng)的方法，以逃避 T 細(xì)胞和其他免疫細(xì)胞的識(shí)別。目前正在開展大量工作，試圖克服這兩個(gè)障礙---找到好的靶標(biāo)，找到能識(shí)別這些靶標(biāo)的正確類型的 CAR?！?/p>

在這項(xiàng)新的研究中，這些作者重點(diǎn)研究了實(shí)體瘤細(xì)胞表面而不是健康細(xì)胞表面上的一種碳水化合物。他們開發(fā)了對(duì)這種碳水化合物具有不同親和力的 CAR 分子，并首先在卵巢癌細(xì)胞體外培養(yǎng)物中進(jìn)行了測(cè)試，然后在患有卵巢癌的活體小鼠中進(jìn)行了測(cè)試。他們發(fā)現(xiàn)，與這種碳水化合物親和力最高的CAR在幫助T細(xì)胞發(fā)現(xiàn)和消滅癌癥方面非常有效，只需靜脈注射或注射一次劑量，就能縮小或消除腫瘤，而且在首次劑量后的幾個(gè)月甚至一年多時(shí)間里仍在發(fā)揮作用，延長了這些小鼠的生命。

ID8Cosmc-KO作為C57BL/6J小鼠卵巢癌模型。圖片來自 Journal for ImmunoTherapy of Cancer, 2023, doi:10.1136/jitc-2022-006509。

Kranz說，“我們很驚訝 CAR-T 細(xì)胞療法能在這種癌癥消退方面做得如此出色，這不僅是因?yàn)樗茉诤荛L一段時(shí)間內(nèi)做到這一點(diǎn)，還因?yàn)槲覀兪窃诎┌Y晚期進(jìn)行治療的。幾乎所有在小鼠模型中進(jìn)行的研究，都是在腫瘤植入后很早進(jìn)行治療。而我們的治療是在那之后進(jìn)行的，從人類患者通常被診斷出癌癥的階段開始?！?/p>

這些作者希望，這種研究設(shè)計(jì)中的這一因素和其他獨(dú)特因素能使他們的治療方法更有可能臨床應(yīng)用于人類。小鼠癌癥實(shí)驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)是將人類癌細(xì)胞植入免疫系統(tǒng)受損的小鼠體內(nèi)，使外來癌癥生長，而這項(xiàng)新的研究使用的是免疫系統(tǒng)正常的小鼠，但都會(huì)靶向小鼠和人類卵巢癌中都存在的一種標(biāo)志物。

Ranoa說，“在免疫功能正常的小鼠體內(nèi)建立模型，使我們能夠展示CAR-T細(xì)胞在宿主免疫系統(tǒng)完好的情況下的行為，并證實(shí)它們不會(huì)對(duì)健康組織產(chǎn)生毒性作用。這種療法是腫瘤特異性的。如今我們有了這種 CAR，我們證實(shí)它能殺死小鼠卵巢癌，而且它已經(jīng)被設(shè)計(jì)成能識(shí)別人類癌癥中的相同靶標(biāo)。因此，人體研究是這一研究方向合乎邏輯的下一步。”

這些作者計(jì)劃針對(duì)人類癌細(xì)胞培養(yǎng)物測(cè)試他們的CAR-T細(xì)胞療法，并繼續(xù)尋找實(shí)體瘤的其他可能靶標(biāo)以及可能找到它們的CAR。

Kranz說，“在這種小鼠模型中，CAR-T細(xì)胞具有如此強(qiáng)大的效力，希望它能被應(yīng)用到人類患者身上。獲得針對(duì)腫瘤的特異性療法，而且不會(huì)對(duì)患者產(chǎn)生重大副作用，這是這個(gè)領(lǐng)域的最高目標(biāo)?！保?a >生物谷 Bioon.com）

參考資料：

Diana Rose E Ranoa et al. Single CAR-T cell treatment controls disseminated ovarian cancer in a syngeneic mouse model. Journal for ImmunoTherapy of Cancer, 2023, doi:10.1136/jitc-2022-006509.